Medroksyprogesteron

Progestagen, syntetyczna pochodna progesteronu. Cząsteczka progestynowa o budowie podobnej do endogennego progesteronu, wywierająca szereg działań farmakologicznych na układ wewnątrzwydzielniczy: hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych (FSH i LH); zmniejszanie stężenia ACTH i hydrokortyzonu we krwi; zmniejszanie stężenia testosteronu we krwi obwodowej; zmniejszanie stężenia estrogenów we krwi obwodowej. Redukcja estrogenów wynika zarówno z hamowania FSH, jak i z indukcji enzymatycznej reduktazy wątrobowej, co prowadzi do zwiększenia klirensu testosteronu i związanego z nim zmniejszenia konwersji androgenów do estrogenów. Podanie pozajelitowe: hamowanie wydzielania gonadotropin uniemożliwia dojrzewanie pęcherzyków Graafa i owulację, a ponadto zmniejsza grubość błony śluzowej endometrium oraz zwiększa gęstość śluzu szyjkowego, co uniemożliwia przedostanie się plemników do macicy. Podanie doustne: u kobiet z prawidłowym endogennym wydzielaniem estrogenów powoduje zmianę błony śluzowej macicy ze stadium proliferacyjnego w stadium wydzielnicze. Stwierdzano działanie androgenne i anaboliczne, natomiast istotne działanie estrogenne wydaje się nieobecne. Hamowanie wytwarzania gonadotropin, zapobiegające dojrzewaniu pęcherzyków Graafa i owulacji, nie występuje jednak, gdy zazwyczaj zalecane dawki doustne podaje się jako pojedyncze dawki dobowe. Duże dawki: działanie przeciwnowotworowe; skuteczność w leczeniu paliatywnym hormonozależnych nowotworów złośliwych. Przy długotrwałym stosowaniu dużych dawek możliwe działanie glukokortykoidowe.

Antykoncepcja. Antykoncepcja. Ginekologia: wtórny brak miesiączki; czynnościowe (bezowulacyjne) krwawienia z macicy spowodowane zaburzeniem równowagi hormonalnej; endometrioza łagodna do umiarkowanej; przeciwdziałanie rozrostowi endometrium u kobiet przyjmujących estrogeny. Onkologia: leczenie wspomagające i (lub) paliatywne w przypadku wznowy lub wystąpienia przerzutów raka endometrium lub nerek; leczenie w przypadku wznowy lub wystąpienia przerzutów raka piersi u kobiet po menopauzie.

Droga podania zależna od wskazania – domięśniowo lub doustnie. Antykoncepcja (i.m.): zalecana dawka to 150 mg co 3 miesiące. Podaje się w głębokich, domięśniowych wstrzyknięciach do mięśnia pośladkowego wielkiego lub naramiennego. Kolejne dawki podaje się co 12 tygodni. Pierwszą dawkę, dla pewności wykluczenia ciąży, podaje się w ciągu pierwszych 5 dni prawidłowego cyklu miesiączkowego; w ciągu 5 dni od porodu, jeżeli pacjentka nie karmi piersią; w 6 tygodniu od porodu, jeżeli karmi piersią. Jeżeli czas między kolejnymi wstrzyknięciami jest dłuższy niż 89 dni, przed podaniem należy wykluczyć ciążę, a pacjentka powinna stosować dodatkowe (np. mechaniczne) środki antykoncepcyjne przez 14 dni po podaniu kolejnego wstrzyknięcia. Zmiana z doustnych środków antykoncepcyjnych: pierwsze wstrzyknięcie powinno być podane w sposób zapewniający ciągłą ochronę antykoncepcyjną, biorąc pod uwagę mechanizm działania obu metod – w ciągu 7 dni od przyjęcia ostatniej tabletki antykoncepcyjnej zawierającej substancje czynne. Rak endometrium lub nerek (i.m.): na początku terapii zaleca się dawki od 400 do 1000 mg na tydzień, podawane domięśniowo. Jeśli wystąpi poprawa w ciągu kilku tygodni lub miesięcy oraz gdy stan pacjenta wydaje się stabilny, można zastosować dawkę podtrzymującą 400 mg miesięcznie. Rak piersi (i.m.): zalecana dawka początkowa to 500 mg do 1000 mg na dobę, podawana domięśniowo przez 28 dni. Następnie stosuje się dawki podtrzymujące 500 mg dwa razy w tygodniu tak długo, jak długo pacjentka reaguje na leczenie. Wtórny brak miesiączki (doustnie): od 5 mg do 10 mg na dobę przez 5 do 10 dni. Krwawienie powinno wystąpić w ciągu 3 do 7 dni od odstawienia. Czynnościowe (bezowulacyjne) krwawienia maciczne o podłożu hormonalnym (doustnie): dawka od 5 mg do 10 mg na dobę przez 5 do 10 dni, rozpoczynając podawanie około 16. do 21. dnia cyklu. Krwawienie powinno wystąpić w ciągu 3 do 7 dni po odstawieniu. Dawkę (od 5 do 10 mg) można powtórzyć, rozpoczynając od 16 dnia cyklu, przez 2-3 kolejne cykle; następnie należy leczenie przerwać, aby sprawdzić czy zaburzenia czynnościowe ustąpiły. Endometrioza łagodna do umiarkowanej (doustnie): 10 mg trzy razy na dobę przez 90 kolejnych dni, rozpoczynając od pierwszego dnia cyklu miesiączkowego. Przeciwdziałanie rozrostowi endometrium u kobiet przyjmujących estrogeny (doustnie): dawkę i schemat podawania ustala indywidualnie lekarz. Najczęściej stosowane schematy: ciągły od 2,5 do 5 mg na dobę; sekwencyjny od 5 do 10 mg na dobę przez 10-14 kolejnych dni 28-dniowego cyklu. Terapię objawów menopauzy należy ograniczyć do najmniejszej skutecznej dawki i prowadzić przez najkrótszy czas. Dzieci i młodzież: postać we wstrzyknięciach domięśniowych nie jest wskazana przed pierwszą miesiączką. Dostępne są dane dotyczące stosowania we wstrzyknięciach domięśniowych u kobiet w wieku młodzieńczym (od 12 do 18 lat). Poza obawami związanymi ze zmniejszeniem BMD przewiduje się, że bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność u kobiet w wieku młodzieńczym, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, oraz u kobiet dorosłych są takie same.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża lub jej podejrzenie - stosowanie w diagnostyce ciąży - poronienie zatrzymane - niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych do czasu ustalenia rozpoznania i wykluczenia nowotworu złośliwego narządów rodnych - krwawienia z dróg rodnych lub moczowych o nieustalonej przyczynie - zmiany w obrębie piersi o nieustalonej etiologii - rozpoznanie lub podejrzenie hormonozależnego nowotworu złośliwego piersi lub układu rozrodczego - ciężka niewydolność wątroby - czynne zakrzepowe zapalenie żył - aktualne lub przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe - choroba naczyń mózgowych - udar mózgu w wywiadzie - oponiak aktualny lub w wywiadzie - wiek przed wystąpieniem pierwszej miesiączki Ostrożnie: - znana nadwrażliwość na steroidy inne niż medroksyprogesteronu octan - padaczka, w której retencja płynów może pogorszyć stan pacjentki - migrena, w której retencja płynów może pogorszyć stan pacjentki - astma, w której retencja płynów może pogorszyć stan pacjentki - zaburzenia czynności serca lub nerek, w których zwiększenie masy ciała lub retencja płynów może pogorszyć stan pacjentki - depresja w wywiadzie wymagająca starannej obserwacji - cukrzyca, ze względu na możliwe zmniejszenie tolerancji glukozy - wystąpienie nagłej częściowej lub całkowitej utraty wzroku, wytrzeszczu, podwójnego widzenia lub migreny – konieczne przerwanie podawania i badanie okulistyczne, a przy obrzęku tarczy nerwu wzrokowego lub zmianach naczyń siatkówki niekontynuowanie leczenia - zaburzenia zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie - czynniki ryzyka osteoporozy związane z trybem życia lub stanem zdrowia, zwłaszcza przy stosowaniu dłuższym niż 2 lata - pojawienie się żółtaczki – należy rozważyć przerwanie leczenia - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu LAPP lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy (postać doustna zawierająca laktozę)

Aminoglutetymid istotnie zmniejsza stężenie medroksyprogesteronu octanu w osoczu i osłabia jego skuteczność; prawdopodobnie konieczne jest zwiększenie dawki medroksyprogesteronu. Mechanizm interakcji wiąże się prawdopodobnie z indukcją enzymów wątrobowych. Metabolizm: MPA jest metabolizowany in vitro głównie w drodze hydroksylacji za pośrednictwem CYP3A4; nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających kliniczne efekty interakcji z induktorami lub inhibitorami CYP3A4, dlatego ich znaczenie kliniczne pozostaje nieznane. Interakcje wspólne dla klasy: leki indukujące enzymy, takie jak karbamazepina, gryzeofulwina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, mogą nasilać klirens progestagenów, co może zmniejszać skuteczność antykoncepcji zawierającej wyłącznie progestagen. Ponieważ progestageny mogą wpływać na kontrolę cukrzycy, może być konieczna modyfikacja dawki leków przeciwcukrzycowych. Progestageny mogą hamować metabolizm cyklosporyny, prowadząc do zwiększenia jej stężenia w osoczu i ryzyka toksyczności. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: medroksyprogesteronu octan może zmieniać wynik testu z metyraponem.

Profil działań niepożądanych zależy od postaci i wskazania. We wskazaniu ginekologicznym do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: nieprawidłowe krwawienie z macicy, bóle głowy, nudności. Bardzo często obserwowano nieprawidłowe krwawienie z macicy (nieregularne, nadmiernie obfite, zbyt skąpe, plamienie miesiączkowe); bóle głowy; nudności. Często występowały nadwrażliwość na lek; depresja, bezsenność, nerwowość; zawroty głowy; łysienie, trądzik, pokrzywka, świąd; wydzielina z szyjki macicy, bolesność i tkliwość piersi; gorączka, uczucie zmęczenia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia oraz utrzymująca się atrofia/wgłębienie w miejscu wstrzyknięcia; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: nadmierne owłosienie; mlekotok; obrzęk, zatrzymanie płynów, guzek w miejscu wstrzyknięcia oraz ból/tkliwość w miejscu wstrzyknięcia. Z częstością nieznaną odnotowano reakcję anafilaktyczną, reakcję anafilaktoidalną i obrzęk naczynioruchowy; wydłużony okres braku owulacji; senność; zator i zaburzenia zakrzepowo-zatorowe; żółtaczkę i żółtaczkę cholestatyczną; lipodystrofię nabytą i wysypkę; brak miesiączki, nadżerkę szyjki macicy; zmniejszoną tolerancję glukozy i zmniejszenie masy ciała. We wskazaniu onkologicznym często zgłaszano zmiany masy ciała, zwiększenie łaknienia; bezsenność; ból głowy, zawroty głowy, drżenie; wymioty, zaparcia, nudności; nadmierne pocenie się; zaburzenia erekcji; obrzęk, zatrzymanie płynów, zmęczenie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy; działania zbliżone do występujących po kortykosteroidach (np. takie jak w zespole Cushinga); nasilenie cukrzycy, hiperkalcemia; depresja, euforia, zmiany libido; zastoinowa niewydolność serca; zakrzepowe zapalenie żył; zator tętnicy płucnej; biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnej; trądzik, nadmierne owłosienie; kurcze mięśni; nieprawidłowe krwawienie z macicy, bolesność piersi; ból i (lub) tkliwość w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko: nadwrażliwość na lek; nerwowość; udar mózgu, senność; zawał mięśnia sercowego; żółtaczka; łysienie; złe samopoczucie, gorączka; zmniejszona tolerancja glukozy, wzrost ciśnienia krwi. Z częstością nieznaną: reakcja anafilaktyczna i anafilaktoidalna; wydłużony okres braku owulacji; stan splątania; zaburzenia koncentracji uwagi; zator i zakrzepica naczyń siatkówki, zaćma cukrzycowa, zaburzenia widzenia; tachykardia, kołatanie serca; osteoporoza wraz ze złamaniami osteoporotycznymi; cukromocz; brak miesiączki, nadżerka i wydzielina z szyjki macicy, mlekotok, upławy, tkliwość uciskowa piersi; utrzymująca się atrofia i wgłębienie oraz guzek w miejscu wstrzyknięcia; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, zwiększenie liczby białych krwinek i płytek krwi. Dla postaci do wstrzykiwań (kontracepcja depot) bardzo często opisywano nerwowość; ból głowy; zwiększenie i zmniejszenie masy ciała. Często: depresja, zmniejszenie popędu płciowego; zawroty głowy; żylaki; ból brzucha, uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu, nudności, wzdęcia brzucha; trądzik, łysienie, wysypka; ból pleców; upławy, tkliwość piersi, bolesne miesiączkowanie; astenia, zatrzymanie płynów. Niezbyt często: zakażenia w obrębie układu moczowo-płciowego; nadwrażliwość na lek; zwiększenie i zmniejszenie łaknienia; bezsenność; drgawki, senność; tachykardia; uderzenia gorąca; duszność; zaburzenia czynności wątroby; nadmierne owłosienie, świąd, ostuda, pokrzywka; nieprawidłowe krwawienie z macicy, bolesność podczas stosunku, bóle w okolicy miednicy, mlekotok, brak laktacji; ból w klatce piersiowej. Rzadko: zapalenie śluzówki macicy, ropień w miejscu wstrzyknięcia; rak piersi; niedokrwistość, zaburzenia krwi; wydłużony okres braku owulacji; reakcja anafilaktyczna i anafilaktoidalna; anorgazmia, nadpobudliwość, niepokój; migrena, porażenia, omdlenia, parestezje, porażenie nerwu VII; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; nadciśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, zator i zaburzenia zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna; dysfonia; zaburzenia żołądkowo-jelitowe; żółtaczka; obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, wybroczyny, rozstępy skórne, lipodystrofia nabyta; kurcz mięśni, bóle stawów, bóle w kończynach, osteoporoza, złamania osteoporotyczne, twardzina skóry; brak miesiączki, krwotok maciczny, suchość sromu i pochwy, torbiele jajnika, rozrost błony śluzowej macicy, torbiele pochwy, zapalenia pochwy; reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, obrzęk, wzmożone pragnienie. Rzadko odnotowano też zmniejszenie wskaźnika gęstości mineralnej kości (BMD), zmniejszenie tolerancji glukozy, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby oraz nieprawidłowy rozmaz z szyjki macicy. Z częstością nieznaną wystąpił oponiak. Poza tym opisano ogólny profil klasy progestagenów: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zmiany łaknienia lub masy ciała, zatrzymanie płynów, obrzęki, trądzik, ostudę (melasma), alergiczne wysypki skórne, pokrzywkę, depresję, zmiany w obrębie piersi (dyskomfort, sporadycznie ginekomastia), zmiany libido, utratę włosów, hirsutyzm, zmęczenie, senność lub bezsenność, gorączkę, ból głowy, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego oraz zmiany cyklu lub nieregularne krwawienia miesiączkowe. Rzadko może wystąpić anafilaksja lub reakcje anafilaktoidalne. Mogą pojawić się zmiany w profilu lipidowym surowicy, a rzadko odchylenia w testach czynności wątroby i żółtaczka. Duże dawki progestagenów, takie jak stosowane w leczeniu nowotworów, wiązano z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi. Ponadto medroksyprogesteronu octan może wykazywać działanie glikokortykosteroidowe podczas długotrwałego stosowania w dużych dawkach. Opisywano zespół Cushinga u pacjentów leczonych długotrwale dużymi dawkami z powodu nowotworów złośliwych lub parafilii, z ustępowaniem objawów cushingoidalnych po odstawieniu leczenia. Ze względu na aktywność glikokortykosteroidową istnieje ryzyko niewydolności kory nadnerczy w okresach stresu lub po nagłym przerwaniu leczenia. Stosowanie parenteralne jako progestagenowego środka antykoncepcyjnego wiązano ze zmniejszeniem gęstości kości, a efekt ten opisywano także po dawkach doustnych w zaburzeniach miesiączkowania i przypisuje się go wywołanemu przez medroksyprogesteron niedoborowi estrogenów. Po domięśniowym wstrzyknięciu postaci depot opisano ostrą miejscową martwicę skóry. Opisano też przypadek plamicy barwnikowej na podudziach około 4 miesiące po rozpoczęciu wstrzyknięć.

Stosowanie w ciąży przeciwwskazane. U noworodków z nieplanowanych ciąż rozpoczętych między pierwszym a drugim miesiącem od wstrzyknięcia postaci antykoncepcyjnej możliwa niska urodzeniowa masa ciała, wiążąca się ze zwiększonym ryzykiem zgonu noworodkowego; ryzyko to bardzo małe z uwagi na rzadkość takich ciąż. Dane wskazują na związek między stosowaniem progestagenów w pierwszym trymestrze a występowaniem zaburzeń rozwojowych układu płciowego u płodów obu płci. Laktacja: ograniczone – medroksyprogesteronu octan i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; brak wystarczających danych sugerujących, że ich obecność może stanowić zagrożenie dla dziecka. Mimo to nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią.

Nie prowadzono systematycznych obserwacji dotyczących wpływu octanu medroksyprogesteronu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie zależne od drogi podania. Po podaniu doustnym wchłania się szybko, z maksymalnym stężeniem w ciągu 2–4 h; okres półtrwania postaci doustnej wynosi ok. 17 h. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi 12–17 h. Pokarm zwiększa dostępność biologiczną – dawka doustna 10 mg przyjęta bezpośrednio przed posiłkiem lub po nim zwiększała Cmax o 50–70% i AUC o 18–33%, bez zmiany okresu półtrwania. Po podaniu domięśniowym uwalnianie powolne. Po wstrzyknięciu domięśniowym octan medroksyprogesteronu uwalnia się powoli, co zapewnia niewielkie, lecz długo utrzymujące się stężenie w osoczu. Maksymalne stężenie po dawce domięśniowej osiągane jest po ok. 4–20 dni; stężenie następnie stopniowo maleje i utrzymuje się na względnie stałym poziomie ok. 1 ng/ml przez 2–3 miesiące. Oznaczalne stężenia wykrywa się nawet przez 7–9 miesięcy po wstrzyknięciu domięśniowym. Okres półtrwania w fazie eliminacji po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym wynosi ok. 6 tygodni. Po podaniu domięśniowym w postaci depot okres półtrwania może sięgać nawet 50 dni. Dystrybucja. Wiąże się z białkami osocza w ok. 90%, głównie z albuminami; nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi ok. 90–95%, a względna objętość dystrybucji 20 ± 3 l. Przenika przez barierę krew–mózg i barierę łożyskową. Małe stężenia wykrywano w mleku kobiet karmiących otrzymujących dawkę 150 mg domięśniowo. Metabolizm wątrobowy. Metabolizowany w wątrobie. Po podaniu doustnym w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie w drodze hydroksylacji pierścienia A i (lub) łańcucha bocznego, z następczym sprzęganiem i wydalaniem z moczem. Zidentyfikowano co najmniej 16 metabolitów; w metabolizmie w ludzkich mikrosomach wątrobowych bierze udział głównie cytochrom P450 CYP3A4. Eliminacja. Wydalany głównie w postaci sprzężonej z glukuronidami w moczu i kale. Większość metabolitów wydalana jest z moczem w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym; bardzo niewielka ilość w postaci siarczanów. Postać doustna wydalana jest przede wszystkim z moczem. Po podaniu domięśniowym wydalany jest głównie z kałem, do którego przedostaje się z żółcią; ok. 30% dawki domięśniowej wydala się z moczem w ciągu 4 dób. Niewydolność wątroby. U pacjentek ze stłuszczeniem wątroby średni odsetek dawki wydalony w 24-godzinnej zbiórce moczu w postaci niezmienionej po dawce doustnej 10 mg lub 100 mg wynosił odpowiednio 7,3% i 6,4%.