Mekasermina

Rekombinowany ludzki insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (rhIGF-1); mekasermina jest ludzkim insulinopodobnym czynnikiem wzrostu-1 uzyskanym metodą rekombinacji DNA. Pojedynczy łańcuch 70 aminokwasów z trzema wewnątrzcząsteczkowymi mostkami dwusiarczkowymi, masa cząsteczkowa 7649 Da; sekwencja identyczna z endogennym ludzkim IGF-1. Białko syntetyzowane przez E. coli zmodyfikowaną przez wprowadzenie genu ludzkiego IGF-1. Grupa: hormony podwzgórza i przysadki oraz ich analogi, somatotropina i agoniści somatropiny; należy do somatomedyn – polipeptydowych hormonów pośredniczących w działaniu hormonu wzrostu, przy czym IGF-1 odpowiada za wiele anabolicznych efektów hormonu wzrostu. Mechanizm: IGF-1 jest głównym hormonalnym mediatorem przyrostu wzrostu. W warunkach fizjologicznych hormon wzrostu wiąże się ze swoim receptorem w wątrobie i innych tkankach, stymulując syntezę i wydzielanie IGF-1. IGF-1 wydzielany jest głównie przez wątrobę, a regulacja odbywa się przede wszystkim przez hormon wzrostu i wydzielanie insuliny; może być też wydzielany w innych tkankach, wywierając lokalne działanie parakrynne. W krążeniu IGF-1 jest niemal całkowicie związany z białkami – zidentyfikowano 6 białek wiążących, a produkcja niektórych z nich również podlega kontroli hormonu wzrostu. Działanie komórkowe: w tkankach docelowych receptor IGF-1 typu 1, homologiczny z receptorem insulinowym, jest aktywowany przez IGF-1, co prowadzi do powstania sygnału wewnątrzkomórkowego stymulującego liczne procesy przyrostu wzrostu. Receptory IGF-1 obecne w większości typów komórek i tkanek; IGF-1 wykazuje działanie mitogenne prowadzące do zwiększenia liczby komórek. Wzrost szkieletowy: osiągany w chrząstkach nasadowych na końcach rosnącej kości, których wzrost i metabolizm są bezpośrednio stymulowane przez GH i IGF-1. Wpływ metaboliczny: częściowo ukierunkowany na zwiększenie wychwytu glukozy, kwasów tłuszczowych i aminokwasów, tak by procesy metaboliczne wspierały wzrost tkanek. IGF-1 hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie, pobudza obwodowe zużycie glukozy i może zmniejszać glikemię, prowadząc do hipoglikemii; strukturalnie związany z insuliną, ma silne właściwości hipoglikemizujące. Wywiera hamujący wpływ na wydzielanie insuliny. Gospodarka kostna: krążący IGF-1 odgrywa istotną rolę w przybieraniu i utrzymaniu masy kostnej oraz zwiększa gęstość kości.

Długotrwałe leczenie zaburzeń wzrostu u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat z potwierdzonym ciężkim pierwotnym niedoborem insulinopodobnego czynnika wzrostu–1 (pierwotny IGFD). Ciężki pierwotny IGFD definiuje się jako: wskaźnik odchylenia standardowego wzrostu ≤ –3,0; podstawowe stężenie IGF-1 poniżej 2,5 percentyla dla płci i wieku; prawidłowe stężenie GH; brak wtórnych postaci niedoboru IGF-1 (niedożywienie, niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, przewlekłe leczenie farmakologicznymi dawkami steroidów przeciwzapalnych). Do grupy tej należą pacjenci z mutacjami genu receptora GH, poreceptorowej drogi sygnałowej oraz uszkodzeniem genu IGF-1; nie występuje u nich niedobór GH, dlatego nie oczekuje się adekwatnej odpowiedzi na leczenie egzogennym GH.

Dawkę ustala się indywidualnie. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę podskórnie. Przy braku poważnych działań niepożądanych po co najmniej tygodniu można ją stopniowo zwiększać o 0,04 mg/kg do dawki maksymalnej 0,12 mg/kg dwa razy na dobę. Nie należy przekraczać 0,12 mg/kg dwa razy na dobę ze względu na możliwy wzrost ryzyka zmian nowotworowych. W razie nietolerancji zalecanej dawki należy rozważyć leczenie mniejszą dawką. Najmniejsza dawka związana z istotnym przyspieszeniem wzrastania to 0,04 mg/kg dwa razy na dobę. Ocena skuteczności: powodzenie terapeutyczne ocenia się na podstawie szybkości wzrostu. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci do 2 lat – brak danych, dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: dane farmakokinetyczne u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby (populacja wśród chorych z ciężkim pierwotnym IGFD) są ograniczone; zaleca się indywidualny dobór dawki. Podobnie przy zaburzeniach czynności nerek dane są ograniczone i wskazany jest indywidualny dobór dawki. Sposób podania: podanie podskórne krótko przed lub po posiłku bądź przekąsce. Nie podawać dożylnie. Jeśli mimo prawidłowego przyjmowania posiłków wystąpi hipoglikemia, dawkę należy zmniejszyć. Podawanie wstrzymuje się, gdy pacjent z jakiegokolwiek powodu nie może przyjmować pokarmów. Dawki nie wolno zwiększać w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Miejsce iniekcji należy zmieniać przy każdym podaniu, aby zapobiegać lipohipertrofii. Monitorowanie: na początku leczenia i do ustalenia dobrze tolerowanej dawki zaleca się monitorowanie stężenia glukozy przed posiłkami. Przy częstych lub ciężkich objawach hipoglikemii monitorowanie kontynuuje się niezależnie od stężeń przedposiłkowych oraz w miarę możliwości w chwili wystąpienia objawów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - aktywny lub podejrzewany proces nowotworowy oraz każde obecne lub przebyte schorzenie zwiększające ryzyko nowotworu łagodnego bądź złośliwego - wcześniaki i noworodki, z uwagi na zawartość alkoholu benzylowego - zarośnięte nasady kości (nie stosować do stymulacji wzrostu) Ostrożnie: - podwyższone ryzyko nowotworów łagodnych i złośliwych ze względu na rolę IGF-1 w inicjacji i progresji guzów; opisywano zarówno nowotwory łagodne, jak i złośliwe, w tym rzadkie, zazwyczaj niewystępujące u dzieci - ryzyko może być wyższe przy stosowaniu poza zarejestrowanymi wskazaniami lub w dawkach większych niż zalecane - ryzyko hipoglikemii wskutek insulinopodobnego działania, zwłaszcza u małych dzieci, dzieci z hipoglikemią w wywiadzie i nieregularnie przyjmujących posiłki - cukrzyca (możliwa konieczność zmniejszenia dawek insuliny lub innych leków hipoglikemizujących) - nieprawidłowości w zapisie echokardiograficznym lub objawy sercowo-naczyniowe (konieczne regularne monitorowanie echokardiograficzne) - przerost tkanki limfatycznej z ryzykiem chrapania, bezdechu sennego i przewlekłego wysięku do ucha środkowego - nadciśnienie wewnątrzczaszkowe z obrzękiem tarcz nerwu wzrokowego, zaburzeniami widzenia, bólem głowy, nudnościami lub wymiotami - gwałtowny wzrost z ryzykiem złuszczenia głowy kości udowej (z możliwą martwicą jałową) oraz progresji skoliozy - ryzyko reakcji nadwrażliwości, pokrzywki, świądu i zmian rumieniowych; notowano również wstrząs anafilaktyczny wymagający leczenia szpitalnego - niemowlęta i dzieci do 3 roku życia, z uwagi na ryzyko reakcji toksycznych i rzekomoanafilaktycznych po alkoholu benzylowym

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Może być konieczne zmniejszenie dawek insuliny i (lub) innych leków hipoglikemizujących.

Najczęstsze: bóle głowy (44%), hipoglikemia (28%), wymioty (26%), przerost w miejscu iniekcji (17%), zapalenie ucha środkowego (17%). Bardzo często: hipoglikemia; bóle głowy; zapalenie ucha środkowego; wymioty, bóle nadbrzusza; bóle stawów, bóle kończyn; przerost w miejscu iniekcji, zasinienie w miejscu iniekcji. Często: drgawki hipoglikemiczne, hiperglikemia; drgawki, zawroty głowy, drżenia; obrzęk plamki; niedosłuch, ból ucha, wysięk w uchu środkowym; szmery sercowe, częstoskurcz; przerost grasicy; zespół bezdechu śródsennego, przerost migdałka gardłowego, przerost migdałków, chrapanie; ból brzucha; przerost skóry, nieprawidłowa konsystencja włosa; skolioza, ból mięśni; znamię melanocytowe; ginekomastia; ból w miejscu iniekcji, reakcja w miejscu iniekcji, krwiak w miejscu iniekcji, rumień w miejscu iniekcji, stwardnienie w miejscu iniekcji, krwawienie w miejscu iniekcji, podrażnienie w miejscu iniekcji; założenie tympanostomii. Niezbyt często: depresja, nerwowość; przerost serca, przerost komór, niedomykalność zastawki dwudzielnej, niedomykalność zastawki trójdzielnej; wysypka w miejscu iniekcji, obrzęk w miejscu iniekcji, przerost tkanki tłuszczowej. Rzadko: łagodne nadciśnienie śródczaszkowe. Częstość nieznana (dane po wprowadzeniu do obrotu): ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości (anafilaksja, pokrzywka uogólniona, obrzęk naczynioruchowy, duszność); miejscowe reakcje alergiczne w miejscu iniekcji (świąd, pokrzywka); łysienie; nowotwory łagodne i złośliwe. Charakterystyka wybranych reakcji: hipoglikemia – spośród 115 (28%) pacjentów, u których wystąpił jeden lub więcej epizodów hipoglikemii, 6 pacjentów doznało jednokrotnie lub wielokrotnie drgawek hipoglikemicznych; objawowej hipoglikemii można było generalnie uniknąć poprzez spożycie posiłku lub przekąski na krótko przed lub po podaniu. Przerost w miejscu iniekcji – generalnie związany był z brakiem prawidłowych zmian miejsc wstrzykiwań; gdy wstrzyknięcia były w odpowiedni sposób rozproszone, stan ten ustępował. Przerost migdałka zauważono w szczególności w pierwszym i drugim roku leczenia, z mniejszym przyrostem migdałków obserwowanym w kolejnych latach. Chrapanie generalnie obserwowano w pierwszym roku leczenia. Nadciśnienie wewnątrzczaszkowe/podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 4 (0,96%) pacjentów; u dwóch pacjentów leczenie przerwano i nie wznowiono ponownie; u 2 pacjentów działanie niepożądane nie nawróciło po ponownym włączeniu w zmniejszonej dawce, a u wszystkich czterech pacjentów zdarzenia ustąpiły bez następstw. W przypadkach ogólnoustrojowych reakcji nadwrażliwości niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji; po ponownym podaniu objawy nie wystąpiły ponownie u wszystkich pacjentów. W badaniach klinicznych w odniesieniu do innych wskazań (obejmujących łącznie około 300 pacjentów) 8% pacjentów zgłaszało miejscowe i (lub) ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości; wszystkie przypadki były łagodne lub umiarkowane, nie stwierdzono reakcji o ciężkim przebiegu. Doniesienia po wprowadzeniu do obrotu dotyczyły wystąpienia nowotworów łagodnych i złośliwych u dzieci i młodzieży, w tym nowotworów rzadkich, które zazwyczaj nie występują u dzieci. U niektórych pacjentów mogą pojawić się przeciwciała przeciwko mekaserminie, jednak nie obserwowano zahamowania wzrostu jako konsekwencji ich pojawienia się. Charakter farmakologiczny: może wystąpić pogrubienie tkanek miękkich twarzy. U nielicznych pacjentów opisywano powiększenie serca i wady zastawkowe; związek zmian sercowych z leczeniem nie został potwierdzony, ale zalecono monitorowanie echokardiograficzne.

Przeciwwskazana w ciąży; dane u kobiet ciężarnych brak lub ograniczone, badania na zwierzętach niewystarczające wobec toksyczności reprodukcyjnej, ryzyko dla człowieka nieznane, dlatego nie należy stosować w czasie ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym zalecany ujemny wynik próby ciążowej; w trakcie leczenia wskazana skuteczna antykoncepcja. Laktacja: ograniczone – karmienie piersią niezalecane z powodu niewystarczających danych o przenikaniu do mleka kobiecego. Badania na zwierzętach: brak działania teratogennego u szczurów w dawce do 16 mg/kg (20-krotność MRHD wg powierzchni ciała) oraz u królików w dawce do 0,5 mg/kg (2-krotność MRHD); brak wpływu na płodność u szczurów po podaniu dożylnym w dawkach 0,25, 1 i 4 mg/dobę (do 4-krotności ekspozycji MRHD wg AUC).

Zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn może być istotnie zaburzona w razie wystąpienia epizodu hipoglikemii; hipoglikemia stanowi przy tym bardzo częste działanie niepożądane.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym u osób zdrowych biodostępność sięga około 100%; bezwzględnej biodostępności podskórnej u osób z ciężkim pierwotnym IGFD nie określono. Dystrybucja: we krwi IGF-1 jest wiązana przez sześć białek wiążących IGF (IGFBPs), przy czym ~80% tworzy kompleks z IGFBP-3 i podjednostką kwasowrażliwą. stężenie IGFBP-3 u osób z ciężkim pierwotnym IGFD jest zmniejszone, co powoduje większy klirens IGF-1 u tych osób w porównaniu z osobami zdrowymi. objętość dystrybucji IGF-1 po podaniu podskórnym u osób z ciężkim pierwotnym IGFD oceniono na 0,257 (± 0,073) l/kg przy dawce mekaserminy 0,045 mg/kg i szacuje się, że wzrasta ona wraz ze wzrostem dawki mekaserminy. informacje dotyczące stężenia niezwiązanego IGF-1 są ograniczone. Metabolizm: IGF-1 jest metabolizowany zarówno przez wątrobę, jak i nerki. Eliminacja: okres półtrwania całkowitego IGF-1 po pojedynczej dawce podskórnej 0,12 mg/kg u dzieci z ciężkim pierwotnym IGFD wynosił szacunkowo 5,8 godziny. klirens całkowitego IGF-1 jest odwrotnie proporcjonalny do osoczowych stężeń IGFBP-3 i wynosi szacunkowo 0,04 l/godz/kg przy 3 mg/l IGFBP-3. w postaci kompleksu z białkiem wiążącym (mekasermina rinfabat) po podaniu podskórnym u dzieci z ciężkim pierwotnym IGFD okres półtrwania wolnego IGF-I wydłuża się do około 13 godzin, a IGFBP-3 ma okres półtrwania około 54 godzin. Populacje specjalne: u dzieci z niewydolnością nerek nie przeprowadzono badań; nie przeprowadzono także badań określających wpływ uszkodzenia wątroby na farmakokinetykę mekaserminy. u młodzieży z ciężkim pierwotnym IGFD i u zdrowych dorosłych nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetycznych między płcią męską i żeńską.