Meksyletyna

Lek przeciwarytmiczny klasy Ib, strukturalnie zbliżony do lidokainy. Silnie blokuje kanały sodowe w warunkach nadmiernej erupcji potencjałów czynnościowych (blokowanie zależne od używania) i (lub) przedłużonej depolaryzacji (blokowanie zależne od woltażu) w tkankach patologicznie zmienionych, nie zaś przy fizjologicznej pobudliwości (blok spoczynkowy/napięciowy). Największą aktywność wykazuje we włóknach mięśniowych narażonych na wielokrotne wyładowania, takich jak mięśnie szkieletowe. Łagodzi objawy miotonii poprzez zmniejszenie sztywności mięśni w mechanizmie skrócenia opóźnienia relaksacji mięśnia.

Objawowe leczenie miotonii w niedystroficznych zaburzeniach miotonicznych – u dzieci w wieku od 6 do 11 lat o masie ciała co najmniej 20 kg, młodzieży w wieku od 12 do 17 lat oraz dorosłych ≥18 lat.

Droga podania doustna. Kapsułki połyka się w całości, popijając wodą, unikając pozycji leżącej; w razie nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego przyjmowane podczas posiłku. Dorośli (≥18 lat): dawka początkowa 167 mg/dobę (1 kapsułka na dobę). Po co najmniej 1 tygodniu leczenia, zależnie od odpowiedzi klinicznej, można zwiększyć do 333 mg/dobę (2 kapsułki na dobę). Po kolejnym co najmniej 1 tygodniu leczenia można ponownie zwiększyć do 500 mg/dobę (3 kapsułki na dobę). Dawka podtrzymująca 167–500 mg/dobę (1–3 kapsułki na dobę), w zależności od nasilenia objawów i odpowiedzi klinicznej. Dawki przyjmowane w regularnych odstępach w ciągu dnia. Nie przekraczać 500 mg/dobę. Zaleca się regularne oceny i przerwanie długoterminowego leczenia u pacjentów niewykazujących odpowiedzi na leczenie lub nieodnoszących z niego korzyści. Dzieci i młodzież (6–17 lat): bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci poniżej 6 lat lub o masie ciała poniżej 20 kg nie ustalono – dane nie są dostępne. Dawka zależna od masy ciała, podawana raz, dwa lub trzy razy na dobę: - 20–30 kg: 62 mg raz na dobę (1 × 62 mg) do 186 mg (3 × 62 mg); maks. ok. 187 mg/dobę. - 30–40 kg: 83 mg raz na dobę (1 × 83 mg) do 249 mg (3 × 83 mg) lub alternatywnie 248 mg (4 × 62 mg); maks. ok. 250 mg/dobę. - 40–60 kg: 124 mg (2 × 62 mg) do 372 mg (6 × 62 mg); maks. ok. 375 mg/dobę. - ≥60 kg: 167 mg (1 × 167 mg lub 2 × 83 mg) do 501 mg (3 × 167 mg lub 6 × 83 mg); maks. 500 mg/dobę. Zaburzenia czynności wątroby: w postaci łagodnej (5–6 w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanej (7–9 w skali Childa-Pugha) stosować ostrożnie; zwiększenie dawki zaleca się po co najmniej 2 tygodniach leczenia. W ciężkiej niewydolności wątroby doświadczenie jest ograniczone, dlatego nie należy stosować. Zaburzenia czynności nerek: w postaci łagodnej do umiarkowanej dostosowanie dawki nie jest potrzebne. W ciężkich zaburzeniach doświadczenie jest ograniczone, dlatego stosowanie nie jest zalecane. Pacjenci w podeszłym wieku: na podstawie właściwości farmakokinetycznych nie ma konieczności modyfikacji dawki od 65 lat. Zaburzenia czynności serca: przy modyfikacji dawki lub jednoczesnym stosowaniu produktów leczniczych wpływających na układ przewodzący serca konieczne uważne monitorowanie zapisem EKG (zwłaszcza przy zaburzeniach przewodzenia).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na jakiekolwiek środki miejscowo znieczulające - tachyarytmia komorowa - całkowity blok serca (blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia) lub podejrzenie możliwości jego postępu, w tym blok AV I stopnia ze znacząco wydłużonym odstępem PR ≥240 ms i (lub) szerokimi zespołami QRS ≥120 ms, blok AV II stopnia, blok odnogi pęczka Hisa oraz blok dwu- i trójwiązkowy - zawał mięśnia sercowego ostry lub przebyty albo nieprawidłowy załamek Q - objawowa choroba wieńcowa - niewydolność serca z pośrednią (40–49%) lub obniżoną (<40%) frakcją wyrzutową - tachyarytmia przedsionkowa, migotanie lub trzepotanie przedsionków - dysfunkcja węzła zatokowego, w tym rytm zatokowy <50 uderzeń/min - jednoczesne stosowanie leków wywołujących częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes - jednoczesne stosowanie leków o wąskim indeksie terapeutycznym - znana nadwrażliwość na środki miejscowo znieczulające ze względu na wysokie ryzyko rozwoju zespołu DRESS Ostrożnie: - zaburzenia ze strony serca nieujęte wśród przeciwwskazań, gdzie bilans korzyści i ryzyka powikłań sercowych wymaga indywidualnej oceny - ryzyko pobudzenia lub nasilenia wcześniej istniejących zaburzeń rytmu serca, rozpoznanych lub nierozpoznanych - zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza hipokaliemia lub hipomagnezemia, nasilające wpływ proarytmiczny - ryzyko ciężkiego zespołu DRESS z nadżerkami skórnymi, gorączką, limfadenopatią, zapaleniem wątroby i zaburzeniami hematologicznymi z eozynofilią, pojawiającego się zwykle po 1–8 tygodniach; z ciężkimi objawami ogólnoustrojowymi obarczonymi śmiertelnością sięgającą 10% - padaczka, ze względu na możliwość zwiększenia częstości napadów drgawkowych - wolny metabolizm CYP2D6 lub jednoczesne przyjmowanie inhibitorów CYP2D6, z uwagi na zwiększoną ekspozycję ogólnoustrojową - pacjenci z arytmią przy jednoczesnym podawaniu kofeiny, której stężenie wzrasta

Metabolizowana w wątrobie głównie przez izoenzymy CYP1A2 i CYP2D6, a interakcje mogą zachodzić z innymi lekami metabolizowanymi przez te same enzymy. Wpływ na stężenie meksyletyny w osoczu: inhibitory CYP1A2 (cyprofloksacyna, fluwoksamina, propafenon) oraz inhibitory CYP2D6 (propafenon, chinidyna) istotnie zwiększają ekspozycję na meksyletynę i związane z tym ryzyko działań niepożądanych; w badaniu po dawce pojedynczej fluwoksamina (inhibitor CYP1A2) obniżała klirens meksyletyny o 38%. Podczas leczenia inhibitorem CYP1A2 lub CYP2D6, a także po nim, wskazane jest monitorowanie stanu klinicznego i EKG oraz ewentualne dostosowanie dawki. Odwrotnie, induktory enzymów wątrobowych – induktor CYP1A2 (omeprazol) i induktory CYP2D6 (fenytoina, ryfampicyna) – mogą zwiększać klirens i szybkość eliminacji meksyletyny wskutek nasilonego metabolizmu wątrobowego, obniżając jej stężenie w osoczu i skracając czas półtrwania; w badaniu klinicznym jednoczesne podanie fenytoiny istotnie zmniejszało ekspozycję na meksyletynę. Wpływ meksyletyny na inne leki: jest silnym inhibitorem CYP1A2, dlatego jej jednoczesne stosowanie z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2 (teofilina, kofeina, lidokaina, tyzanidyna) może zwiększać ich stężenie w osoczu i nasilać lub przedłużać działanie terapeutyczne i (lub) niepożądane, zwłaszcza w przypadku substratów o wąskim oknie terapeutycznym, takich jak teofilina i tyzanidyna. Należy monitorować stężenie substratu CYP1A2 we krwi, szczególnie przy zmianie dawki meksyletyny, i rozważyć jego odpowiednie dostosowanie. W badaniu klinicznym meksyletyna zmniejszała klirens kofeiny o 50%, a podwyższone stężenie kofeiny może być problematyczne u chorych z zaburzeniami rytmu serca, dlatego zaleca się ograniczenie jej spożycia podczas leczenia. Transporter OCT2: OCT2 jest ważnym szlakiem nerkowego poboru związków kationowych, a meksyletyna może wchodzić w interakcje z lekami transportowanymi tą drogą (metformina, dofetylid). W razie konieczności takiego skojarzenia należy monitorować stężenie substratu OCT2 we krwi, zwłaszcza po zmianie dawki meksyletyny, i rozważyć dostosowanie jego dawki. Skojarzenia z lekami przeciwarytmicznymi: jednoczesne stosowanie z lekami przeciwarytmicznymi indukującymi torsade de pointes – z klasy Ia (chinidyna, prokainamid, dizopiramid, ajmalina), Ic (enkainid, flekainid, propafenon, morycyzyna) i III (amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid, dronedaron, wernakalant) – zwiększa ryzyko potencjalnie śmiertelnego częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i jest przeciwwskazane. Skojarzenie z innymi lekami przeciwarytmicznymi – z klasy Ib (lidokaina, fenytoina, tokainid), II (propranolol, esmolol, tymolol, metoprolol, atenolol, karwedilol, bisoprolol, nebiwolol) i IV (werapamil, diltiazem) – jest niezalecane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony serca. Substraty o wąskim oknie terapeutycznym: przeciwwskazane jest łączenie meksyletyny z jakimkolwiek substratem o wąskim oknie terapeutycznym, takim jak digoksyna, lit, fenytoina, teofilina czy warfaryna. Wpływ na wchłanianie i eliminację: wchłanianie meksyletyny może być opóźnione przez leki spowalniające opróżnianie żołądka (opioidowe leki przeciwbólowe, atropina); metoklopramid zwiększa szybkość wchłaniania, nie zmieniając jego zakresu. Leki zakwaszające mocz przyspieszają, a alkalizujące zwalniają eliminację meksyletyny.

Wąski indeks terapeutyczny; wiele działań niepożądanych zależy od dawki i ustępuje po jej zmniejszeniu, choć mogą być na tyle nasilone, że wymuszają odstawienie oraz leczenie objawowe i podtrzymujące. Toksyczność częsta przy doustnych lub pozajelitowych dawkach nasycających, gdy stężenia w osoczu są wysokie. Do najczęstszych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe i ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha (bardzo często); nudności (często); biegunka, wymioty, owrzodzenie przełyku, perforacja przełyku (częstość nieznana). Zaburzenia psychiczne: bezsenność (bardzo często); senność (często); omamy, stan splątania (częstość nieznana). Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, parestezje, niewyraźne widzenie, zawroty głowy (często); napad drgawkowy, zaburzenia mowy (niezbyt często); podwójne widzenie, zaburzenia smaku (częstość nieznana). Zaburzenia serca: tachykardia (często); bradykardia (niezbyt często); blok przedsionkowo-komorowy (częstość nieznana). Do częstych zaburzeń sercowo-naczyniowych należą też niedociśnienie, sinusowa bradykardia, dysocjacja przedsionkowo-komorowa i migotanie przedsionków. Podobnie jak inne leki przeciwarytmiczne, meksyletyna może nasilać arytmie. Zaburzenia naczyniowe: zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze (często); zapaść krążeniowa, uderzenia gorąca (częstość nieznana). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia, małopłytkowość (częstość nieznana). Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zaburzenia czynności wątroby (rzadko); polekowe uszkodzenie wątroby, zaburzenia wątroby, zapalenie wątroby (bardzo rzadko). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: trądzik (często); reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) (bardzo rzadko); złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (częstość nieznana). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból kończyn (często); zespół toczniopodobny (częstość nieznana). Zaburzenia układu oddechowego: włóknienie płuc (częstość nieznana). Zaburzenia ogólne: zmęczenie, astenia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, osłabienie (często). Najczęstsze ciężkie działania: DRESS oraz zaburzenia rytmu serca (blok przedsionkowo-komorowy, arytmia, migotanie komór).

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że meksyletyna przenika przez łożysko i dociera do płodu. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to ze względów ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – meksyletyna przenika do mleka kobiecego. Brak wystarczających danych o wpływie na noworodka i niemowlę. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu leczenia należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie badano wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe splątanie oraz niewyraźne widzenie.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym wchłania się szybko i prawie całkowicie, z dostępnością biologiczną około 90% u zdrowych osób; szczytowe stężenie w osoczu po około 2–3 godzinach. Pokarm nie wpływa na szybkość ani zakres wchłaniania – można przyjmować niezależnie od posiłku. Wchłanianie może być opóźnione w stanach spowolnionego opróżniania żołądka, np. w ostrym zawale mięśnia sercowego. Po podawaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnej kumulacji. Liniowość: w zakresie dawek od 83 mg do 500 mg zależność między dawką a stężeniem w osoczu jest liniowa. Dystrybucja: szybka, o bardzo dużej objętości dystrybucji – u zdrowych osób od 5 do 9 l/kg. Słabo wiąże się z białkami osocza (ok. 55%). Przenika przez barierę łożyskową i do mleka kobiecego. Metabolizm: zachodzi głównie (w ~90%) w wątrobie; główny szlak stanowi CYP2D6, meksyletyna jest też substratem CYP1A2 i prawdopodobnie CYP3A4. Rozpad przebiega wieloma drogami – hydroksylacja aromatyczna i alifatyczna, dealkilacja, deaminacja, N-oksydacja; część metabolitów pośrednich ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym (faza II); głównymi metabolitami są p-hydroksymeksyletyna, hydroksymetylomeksyletyna i N-hydroksymeksyletyna. W odróżnieniu od lidokainy podlega niewielkiemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie i może być podawana doustnie. Eliminacja: powolna, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji ok. 10 godzin (5–15 godzin). Okres półtrwania może być wydłużony w chorobach serca, niewydolności wątroby lub ciężkiej niewydolności nerek. Wydalanie zasadniczo nerkowe (90% dawki, w tym ok. 10% w postaci niezmienionej). Wydalanie zwiększa się w kwaśnym pH moczu – w badaniu klinicznym przy pH 5 nerki wydalały 51% dawki wobec 10% przy pH obojętnym; nie oczekuje się jednak, by zmiany pH moczu wpływały na skuteczność i bezpieczeństwo. Efekt terapeutyczny koreluje ze stężeniem 0,5–2 μg/ml, lecz margines między stężeniem terapeutycznym a toksycznym jest wąski i ciężka toksyczność może wystąpić w tym zakresie. Polimorfizm CYP2D6: u osób wolno metabolizujących obserwuje się istotnie niższy klirens całkowity i nerkowy, wydłużony okres półtrwania, wyższą ekspozycję i niższą objętość dystrybucji niż u intensywnie metabolizujących. Stężenie meksyletyny jest wyższe u osób o słabym metabolizmie niż u osób o pośrednim, intensywnym (prawidłowym) lub ultraszybkim metabolizmie. Niewydolność nerek: farmakokinetyka na ogół nie wydaje się zmieniona przez zaburzenia czynności nerek, choć przy klirensie kreatyniny poniżej 10 ml/min stwierdzono zwiększenie stężenia w stanie stacjonarnym i wydłużenie okresu półtrwania, co sugeruje dostosowanie dawki wg stężeń w osoczu. Hemodializa i ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie wpływają na klirens meksyletyny. Populacje szczególne: na farmakokinetykę wpływa masa ciała. Wiek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję u osób dorosłych. Ekspozycja u dorosłych i dzieci była porównywalna.