Meldonium

Grupa: inne leki nasercowe; kod ATC C01EB22. Meldonium jest strukturalnym analogiem prekursora karnityny – gamma-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla zastąpiono atomem azotu. Wpływ na biosyntezę karnityny: poprzez odwracalne hamowanie aktywności hydroksylazy gamma-butyrobetainy zmniejsza biosyntezę karnityny, a tym samym zapobiega transportowi długołańcuchowych kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe. Zapobiega gromadzeniu się metabolitów długołańcuchowych kwasów tłuszczowych – acetylo-CoA i acylokarnityny – w komórkach, zmniejszając w ten sposób ich niekorzystne działanie. Ogranicza to nagromadzenie silnych detergentów, tj. aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych, zmniejszając uszkodzenie błon komórkowych. W warunkach niedokrwienia: zmniejszenie stężenia karnityny hamuje β-utlenianie kwasów tłuszczowych i optymalizuje zużycie tlenu w komórkach. Aktywowana jest glikoliza beztlenowa, stymulowana produkcja i transport ATP oraz przywracana równowaga między dostarczaniem a zużyciem tlenu. Stymulowane jest utlenianie glukozy i przywrócony transport ATP z miejsca biosyntezy (mitochondria) do miejsca wykorzystania (cytozol). Regulacja stężeń: biosynteza karnityny jest regulowana przez stężenie karnityny w osoczu i stres, a stężenie prekursorów karnityny w komórce nie ma na nią wpływu; meldonium hamuje przemianę GBB do karnityny i obniża jej stężenie we krwi, aktywując syntezę prekursorów karnityny, czyli GBB. Zwiększenie biosyntezy GBB aktywuje syntazę NO, co poprawia właściwości reologiczne krwi i zmniejsza obwodowy opór naczyniowy. Wraz ze spadkiem stężenia meldonium biosynteza karnityny zostaje wznowiona, a stężenie kwasów tłuszczowych w komórce wraca do normy. Efekt „treningu komórkowego”: komórki są regularnie trenowane i stymulowane do przeżycia przy niskim stężeniu kwasów tłuszczowych w warunkach zwiększonej przemiany materii; komórki „wytrenowane” przeżywają znaczne przeciążenie, podczas gdy „nietrenowane” w tych samych warunkach umierają. Uważa się, że skuteczność meldonium opiera się na zwiększeniu tolerancji komórek na obciążenie poprzez zmiany stężenia kwasów tłuszczowych. Hipotetyczny układ GBB-ergiczny: zakłada się istnienie układu transmisji sygnału nerwowego (system GBB-ergiczny) przekazującego impulsy między komórkami somatycznymi, którego mediatorem jest ester GBB. jako strukturalny analog GBB meldonium może pełnić funkcję „mediatora”, a hydroksylaza GBB go nie „rozpoznaje”, wskutek czego stężenie karnityny nie wzrasta, lecz się obniża. skutkuje to wzrostem ogólnej aktywności metabolicznej także w innych układach, m.in. w ośrodkowym układzie nerwowym.

Leczenie wspomagające (terapia skojarzona) w chorobach serca i układu krążenia: stabilna (wysiłkowa) dławica piersiowa; przewlekła niewydolność serca – stadium I–III według skali NYHA, w tym postać łagodna przewlekłej niewydolności serca. Przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia krwi w mózgu; obniżona wydolność i przeciążenie fizyczne; okres rekonwalescencji po przebytych zaburzeniach krążenia krwi w mózgu oraz urazach głowy.

Dorośli: w chorobach sercowo-naczyniowych i zaburzeniach naczyniowo-mózgowych dawka wynosi 500–1000 mg na dobę. Dawka dobowa 1000 mg może być przyjmowana jednorazowo lub podzielona na dwie dawki; maksymalna dawka dobowa wynosi 1000 mg. W obniżonej wydolności, przeciążeniu fizycznym oraz w okresie rekonwalescencji po zaburzeniach naczyniowo-mózgowych i urazach głowy dawka wynosi 500 mg na dobę i jest to maksymalna dawka dobowa. Droga podania a schemat: doustnie – dawka dobowa 500–1000 mg meldonium, możliwa do podziału na dwie dawki pojedyncze; maksymalna dawka dobowa 1000 mg, czas trwania leczenia 4–6 tygodni. Dożylnie – 500–1000 mg (5–10 mL) na dobę, z możliwością podziału na dwie dawki pojedyncze; maksymalna dawka dobowa 1000 mg, czas trwania leczenia od 10 do 14 dni, po czym kontynuuje się leczenie doustną postacią. Czas kuracji: od 4 do 6 tygodni; leczenie można powtarzać 2–3 razy w roku. Podeszły wiek: pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek mogą wymagać zmniejszenia dawki. Zaburzenia czynności nerek: ze względu na wydalanie nerkowe u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek należy stosować mniejszą dawkę. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby należy stosować mniejszą dawkę. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, dlatego stosowanie w tej grupie jest przeciwwskazane. Sposób podania: postać doustną połyka się w całości, popijając wodą, przed lub po posiłku. Przyjmowanie z jedzeniem pozwala uniknąć zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Ze względu na potencjalne działanie pobudzające zaleca się podawanie w pierwszej połowie dnia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność wątroby lub nerek - ciąża i karmienie piersią - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - przewlekłe zaburzenia czynności wątroby i nerek w wywiadzie (konieczne monitorowanie czynności obu narządów) - jednoczesne stosowanie innych leków zawierających meldonium (zwiększone ryzyko działań niepożądanych)

Możliwe łączenie z lekami układu sercowo-naczyniowego: produktami stosowanymi w dławicy piersiowej, lekami przeciwzakrzepowymi, przeciwarytmicznymi i moczopędnymi oraz glikozydami nasercowymi; ponadto z azotanami o przedłużonym uwalnianiu i innymi lekami przeciwdławicowymi w stabilnej dławicy piersiowej, z lekami przeciwpłytkowymi oraz z lekami poprawiającymi mikrokrążenie. Nasilenie działania innych leków: może nasilać działanie nitrogliceryny (triazotanu glicerolu), nifedypiny, beta-adrenolityków, leków hipotensyjnych i rozszerzających naczynia obwodowe – należy to uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu, może być konieczne zmniejszenie dawek. Skojarzenia o dodatkowym działaniu farmakologicznym: z lizynoprylem u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca – złagodzenie objawów; z kwasem orotowym w zapobieganiu uszkodzeniom niedokrwiennym/reperfuzyjnym; z siarczanem żelaza u pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza – poprawa składu kwasów tłuszczowych w krwinkach czerwonych. Interakcje z lekami przeciwnowotworowymi i przeciwwirusowymi: przedawkowanie meldonium może nasilać kardiotoksyczność wywołaną cyklofosfamidem; niedobór karnityny wynikający ze stosowania meldonium może zwiększać kardiotoksyczność powodowaną przez ifosfamid; działanie ochronne wobec kardiotoksyczności indukowanej indynawirem i neurotoksyczności indukowanej efawirenzem.

Reakcje alergiczne: często reakcje alergiczne – rumień, wysypka, świąd, obrzęk; rzadko nadwrażliwość, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia psychiczne: częstość nieznana – pobudzenie; rzadko uczucie strachu, obsesyjne myśli, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy; rzadko uczucie mrowienia, drżenie, hipestezja, dzwonienie w uszach, zawroty głowy, zaburzenia chodu, stan przedomdleniowy, utrata przytomności. Odnotowano także migrenę. Zaburzenia serca: bardzo rzadko tachykardia; rzadko zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, tachykardia zatokowa, migotanie przedsionków, arytmia, dyskomfort w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej. Zaburzenia naczyniowe: bardzo rzadko niedociśnienie tętnicze; rzadko wzrost/spadek ciśnienia krwi, przełom nadciśnieniowy, przekrwienie, bladość. Zaburzenia układu oddechowego: rzadko zapalenie gardła, kaszel, duszność, bezdech. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często zaburzenia dyspeptyczne – dyskomfort w żołądku, nudności, wymioty, gorzki smak w jamie ustnej; niestrawność; rzadko zaburzenia smaku (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, dławienie się, wzdęcia, biegunka, ból brzucha. Odnotowano również ból w nadbrzuszu. Zaburzenia skóry: rzadko wysypka, wysypka uogólniona/plamkowa/grudkowa, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: rzadko ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko częstomocz. Zaburzenia ogólne: częstość nieznana – ogólne osłabienie; rzadko złe samopoczucie, dreszcze, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimne poty. Badania diagnostyczne: rzadko nieprawidłowości elektrokardiogramu (EKG), częstości akcji serca. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: eozynofilia o nieznanej częstości. Ponadto choroby wiodące i współistniejące mogą wywoływać inne objawy – białkomocz, wałeczki ziarniste w osadzie moczu, zaburzenia czynności wątroby spowodowane nieodpowiednią dietą, zmiany nastroju – o częstości nieznanej, których związek ze stosowaniem meldonium jest mało prawdopodobny.

Ciąża: brak danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania meldonium w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano bezpośredniego ani pośredniego działania teratogennego ani embriotoksycznego. Nie stosować w ciąży w celu uniknięcia możliwego niepożądanego działania na organizm matki i płodu. Laktacja: przeciwwskazany – dane dotyczące zwierząt wskazują, że meldonium przenika do mleka. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na niemożność wykluczenia ryzyka dla noworodków/niemowląt nie należy stosować podczas karmienia piersią. W razie konieczności leczenia matka musi zaprzestać karmienia piersią.

Nie są znane przypadki niekorzystnego wpływu meldonium na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym biodostępność wynosi 78%. Cmax i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie 25–1500 mg. Tmax przypada po 1–2 godzinach. Pokarm opóźnia Tmax, bez wpływu na Cmax i AUC po pojedynczej dawce doustnej 400 mg. Przy wielokrotnym podawaniu stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 72–96 godzin po pierwszej dawce; możliwa akumulacja w osoczu. Dystrybucja: szybkie przenikanie z krwiobiegu do tkanek; wiązanie z białkami osocza rośnie w czasie po podaniu. Meldonium i metabolity częściowo przenikają przez barierę łożyskową; w badaniach na zwierzętach przenika do mleka. Metabolizm: metabolizowany głównie w wątrobie (w badaniach na zwierzętach). Brak opublikowanych danych o metabolizmie u ludzi. Eliminacja: wydalanie nerkowe odgrywa istotną rolę w eliminacji meldonium i jego metabolitów. t1/2 eliminacji ok. 4 godzin, odmienny dla dawek wielokrotnych. Interakcja z karnityną: meldonium lub jego metabolity (m.in. 3-hydroksymeldonium) zwiększają klirens nerkowy karnityny. Meldonium, GBB oraz skojarzenie meldonium/GBB nie wpływają bezpośrednio na układ renina–angiotensyna–aldosteron. Zaburzenia czynności nerek: zwiększona biodostępność – konieczne zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: zwiększona biodostępność – konieczne zmniejszenie dawki. Po dawkach 400–800 mg nie obserwowano u ludzi zmian czynności wątroby; nie można wykluczyć potencjalnego nacieku tłuszczowego w komórkach wątroby. Wiek podeszły: przy współistniejących zaburzeniach czynności wątroby lub nerek biodostępność jest zwiększona – zaleca się zmniejszenie dawki.