Menotropina

Gonadotropina; menotropina (hMG) – wysoce oczyszczony wyciąg zawierający aktywność biologiczną FSH i LH w stosunku 1:1. Aktywność FSH pochodzi z moczu kobiet po menopauzie; głównym nośnikiem aktywności LH jest hCG, z minimalnym udziałem samego LH. Dla uzyskania wymaganej całkowitej aktywności LH może być dodawana gonadotropina kosmówkowa hCG uzyskiwana z moczu kobiet w ciąży. Łącząc aktywność FSH i LH, pobudza wzrost i rozwój pęcherzyków jajnikowych oraz wytwarzanie steroidów płciowych u kobiet bez pierwotnej niewydolności jajników. Aktywność FSH jest podstawowym sterownikiem rekrutacji i wzrostu pęcherzyków we wczesnej folikulogenezie, natomiast aktywność LH odgrywa ważną rolę w steroidogenezie jajnikowej oraz w dojrzewaniu pęcherzyka przedowulacyjnego. Sam FSH, przy całkowitym braku LH (np. w hipogonadyzmie hipogonadotropowym), może pobudzać wzrost pęcherzyków, lecz rozwijają się one nieprawidłowo, z małym stężeniem estradiolu, co może skutkować niewystarczającą dojrzałością pęcherzyków. Wzmacniająca steroidogenezę aktywność LH powoduje, że w cyklach IVF/ICSI z desensybilizacją przysadki stężenia estradiolu są większe niż przy rekombinowanym FSH, natomiast różnicy w stężeniach estradiolu nie stwierdza się przy małych dawkach w protokołach indukcji owulacji u pacjentek z brakiem owulacji. U mężczyzn: FSH powoduje w jądrach dojrzewanie komórek Sertoliego, kanalików nasiennych i rozwój plemników; działanie to wymaga dużego stężenia androgenów w jądrach, uzyskiwanego dzięki wstępnemu podawaniu hCG.

Leczenie niepłodności. Kobiety: stymulacja rozwoju pęcherzykowego w hipogonadyzmie hipogonadotropowym; brak owulacji, w tym w przebiegu zespołu policystycznych jajników (PCOD), przy braku odpowiedzi na cytrynian klomifenu; kontrolowana hiperstymulacja jajników dla uzyskania rozwoju mnogich pęcherzyków w technikach rozrodu wspomaganego (ART) – zapłodnienie pozaustrojowe z przeniesieniem zarodka (IVF/ET), przeniesienie gamety do jajowodu (GIFT), docytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika (ICSI). Mężczyźni: niepłodność w hipo- lub normogonadotropowej niewydolności gonad – w skojarzeniu z hCG w celu stymulacji spermatogenezy.

Leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii zaburzeń płodności. Schemat dawkowania jest identyczny przy podaniu podskórnym i domięśniowym. Ze względu na duże międzyosobnicze różnice w reakcji jajników na egzogenne gonadotropiny nie jest możliwe ustalenie jednolitego schematu; dawkę dostosowuje się indywidualnie do reakcji jajników. Możliwe podanie w monoterapii lub w skojarzeniu z agonistą lub antagonistą hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH); zalecenia co do dawki i czasu leczenia zależą od konkretnego protokołu. Kobiety z brakiem owulacji (w tym PCOD i hipogonadyzm hipogonadotropowy): celem jest rozwój pojedynczego pęcherzyka Graafa, z którego po podaniu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) uwolniona zostaje komórka jajowa. Rozpoczęcie w ciągu pierwszych 7 dni cyklu miesiączkowego; dawka początkowa 75 IU FSH + 75 IU LH do 150 IU FSH + 150 IU LH na dobę, utrzymywana przez co najmniej 7 dni. Kolejne dawki dostosowuje się do indywidualnej reakcji ocenianej klinicznie (m.in. ultrasonografia jajników, ewentualnie z oznaczaniem stężeń estradiolu), nie częściej niż co 7 dni. Zalecane zwiększenie o 37,5 IU FSH + 37,5 IU LH na jedną zmianę; nie więcej niż 75 IU FSH + 75 IU LH jednorazowo. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 225 IU FSH + 225 IU LH. Brak odpowiedniej reakcji po 4 tygodniach – przerwanie cyklu; nowy cykl rozpoczyna się od dawki początkowej większej niż w cyklu przerwanym. Po uzyskaniu optymalnej stymulacji, dnia następnego po ostatnim wstrzyknięciu, podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu 5000–10 000 IU hCG. Zaleca się stosunek płciowy w dniu podania hCG i dnia następnego lub, alternatywnie, inseminację domaciczną. W razie nadmiernej reakcji leczenie przerywa się, odstępując od podania hCG, oraz zaleca antykoncepcję mechaniczną lub wstrzemięźliwość do czasu następnego krwawienia. Kontrolowana hiperstymulacja jajników dla rozwoju mnogich pęcherzyków w ramach technik wspomaganego rozrodu (ART): w protokole z desensybilizacją przysadki agonistą GnRH – rozpoczęcie ok. 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia agonistą. W protokole z antagonistą GnRH – rozpoczęcie w 2. lub 3. dniu cyklu miesiączkowego. Dawka początkowa 150 IU FSH + 150 IU LH do 225 IU FSH + 225 IU LH na dobę przez co najmniej pierwsze 5 dni leczenia. Kolejne dawki dostosowuje się do indywidualnej reakcji ocenianej klinicznie (m.in. ultrasonografia jajników, ewentualnie z oznaczaniem estradiolu); jednorazowa zmiana nie większa niż 150 IU FSH + 150 IU LH. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 450 IU FSH + 450 IU LH; w większości przypadków nie zaleca się podawania dłużej niż przez 20 dni. Po osiągnięciu przez odpowiednią liczbę pęcherzyków właściwej wielkości podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu do 10 000 IU hCG w celu wywołania ostatniej fazy dojrzewania pęcherzyków przed pobraniem oocytu; ścisła obserwacja przez co najmniej 2 tygodnie po podaniu hCG. Przy nadmiernej reakcji – przerwanie leczenia, odstąpienie od hCG oraz antykoncepcja mechaniczna lub wstrzemięźliwość do następnego krwawienia. Mężczyźni: leczenie rozpoczyna się od hCG 3 razy w tygodniu w dawce 1000–3000 IU aż do uzyskania prawidłowego stężenia testosteronu w surowicy, następnie domięśniowo 75 IU FSH + 75 IU LH do 150 IU FSH + 150 IU LH 3 razy w tygodniu przez kilka miesięcy. Dzieci i młodzież: stosowanie nie jest właściwe. Sposób podania: wstrzyknięcia podskórne lub domięśniowe po rekonstytucji w dołączonym rozpuszczalniku; proszek rozpuszcza się przed użyciem. Roztwór po rekonstytucji przeznaczony do wielokrotnych wstrzyknięć, do 28 dni.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nowotwory przysadki mózgowej lub podwzgórza - ciąża i laktacja - torbiele jajników lub powiększone jajniki niespowodowane zespołem policystycznych jajników - krwawienia z dróg rodnych o nieznanej etiologii - nowotwory macicy, jajników lub piersi - rak gruczołu krokowego u mężczyzn - nowotwory jąder u mężczyzn - pierwotna niewydolność jajników - wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające rozwój ciąży - włókniakomięśniaki macicy uniemożliwiające rozwój ciąży Ostrożnie: - zespół policystycznych jajników z uwagi na częstsze występowanie zespołu hiperstymulacji jajników - otyłość znacznego stopnia (BMI > 30 kg/m2) lub trombofilia oraz znane czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym – wymaga oceny stosunku ryzyka do korzyści - choroba jajowodów w wywiadzie ze względu na ryzyko ciąży pozamacicznej - nierozpoznana niedoczynność tarczycy, niedobór hormonów kory nadnerczy, hiperprolaktynemia lub guzy przysadki i podwzgórza – wymagają diagnostyki i swoistego leczenia przed rozpoczęciem stymulacji

Jednoczesne stosowanie z cytrynianem klomifenu może nasilać reakcję jajników. Przy desensybilizacji przysadki agonistą GnRH uzyskanie odpowiedniej reakcji jajników może wymagać zastosowania większej dawki. U kobiet wykazujących cechy nadmiernej stymulacji jajników jednoczesne podanie leków o aktywności hormonu luteinizującego (LH) zwiększa ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników.

Najczęstsze: OHSS, ból brzucha, rozdęcie brzucha, ból głowy i ból w miejscu podania – występujące z częstością do 5%. Zależny od dawki zespół hiperstymulacji jajników może przybierać różne nasilenie: od łagodnego powiększenia jajników i dyskomfortu w jamie brzusznej po ciężką hiperstymulację ze znacznym powiększeniem jajników lub tworzeniem torbieli, ostrym bólem brzucha, wodobrzuszem, wysiękiem opłucnowym, hipowolemią, wstrząsem oraz powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi. Opisywano pęknięcie torbieli jajnika i krwawienie do jamy otrzewnej, zwykle po badaniu miednicy; odnotowano przypadki śmiertelne. Często (≥1/100 do <1/10): ból głowy; ból brzucha, rozdęcie brzucha, nudności; OHSS, ból miednicy; reakcje w miejscu podania; uczucie zmęczenia. Ból w miejscu podania jest przy tym najczęściej zgłaszaną reakcją w miejscu podania, a ból miednicy obejmuje ból jajników i ból przydatków macicy. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): zawroty głowy; uderzenia gorąca; wymioty, dolegliwości brzuszne, biegunka; torbiel jajnika, dolegliwości piersi. Dolegliwości piersi obejmują ból piersi, tkliwość piersi, uczucie niewygody, ból brodawek sutkowych i obrzęk piersi. Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000): trądzik, wysypka. Częstość nieznana (z monitorowania po wprowadzeniu do obrotu): reakcje nadwrażliwości; zaburzenia widzenia; zaburzenia zakrzepowo-zatorowe; świąd, pokrzywka; ból mięśniowo-kostny; skręt jajnika; gorączka, złe samopoczucie; zwiększenie masy ciała. Rzadko notowano miejscowe lub uogólnione reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne z towarzyszącymi objawami. Zaburzenia widzenia opisywano jako pojedyncze przypadki, takie jak przejściowe zaniewidzenie, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, ubytek w polu widzenia, fotopsja, męty ciała szklistego, nieostre widzenie i zaburzenia widzenia. Ból mięśniowo-kostny obejmuje ból stawów, ból pleców, ból karku i ból kończyn. Objawy żołądkowo-jelitowe związane z OHSS: rozdęcie brzucha, dolegliwości brzuszne, nudności, wymioty, biegunka. W przypadkach ciężkiego OHSS rzadko zgłaszane były powikłania takie jak wodobrzusze, gromadzenie płynu w jamie miednicy mniejszej, wysięk opłucnowy, duszność, skąpomocz, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe i skręt jajnika. Ponadto mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości oraz reakcje miejscowe w miejscu wstrzyknięcia. Zgłaszano nudności i wymioty, bóle stawów oraz gorączkę; u mężczyzn występowały ginekomastia, trądzik i przyrost masy ciała.

Przeciwwskazana w ciąży; dane dotyczące stosowania menotropiny u kobiet w okresie ciąży są ograniczone lub brak ich w ogóle. Nie prowadzono badań na zwierzętach oceniających działanie w okresie ciąży. Przeciwwskazana również w okresie laktacji.

Brak badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; wpływ taki uznaje się za mało prawdopodobny.

Menotropina wydalana jest głównie przez nerki. Farmakokinetyka składowej FSH – po 7 dniach powtarzanego podawania, w dawce 150 IU FSH + 150 IU LH, u zdrowych ochotniczek po desensybilizacji przysadki: maksymalne stężenie FSH w osoczu Cmax (skorygowane względem normy) wynosiło 8,9 ± 3,5 IU/l po podaniu podskórnym i 8,5 ± 3,2 IU/l po podaniu domięśniowym. Maksymalne stężenie FSH (Tmax) osiągano w ciągu 7 godzin przy obu drogach podania. Okres półtrwania FSH przy eliminacji wynosił 30 ± 11 godzin po podaniu podskórnym i 27 ± 9 godzin po podaniu domięśniowym. Składowa LH: krzywe indywidualnego stężenia LH w funkcji czasu wykazują zwiększenie stężenia LH, jednak dostępna jest za mała ilość danych, aby mogła być przedmiotem analizy farmakokinetycznej. Zaburzenia czynności nerek/wątroby: nie badano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.