Mepiwakaina

Amidowy środek miejscowo znieczulający. Odwracalnie hamuje przewodnictwo impulsów nerwowych poprzez zmniejszenie lub zablokowanie przepływu jonów sodu (Na+) podczas rozchodzenia się potencjału czynnościowego wzdłuż włókien nerwowych; podwyższa próg pobudliwości elektrycznej, spowalnia narastanie potencjału czynnościowego i zwalnia przewodzenie impulsów. Efekt wynika z bezpośredniego oddziaływania na zależne od napięcia kanały Na+ – zmniejszenia lub zniesienia przejściowego wzrostu przepuszczalności błon wrażliwych na bodźce dla Na+, powstającego przy depolaryzacji. Cząsteczka występuje w fizjologicznym zakresie pH zarówno w formie naładowanej, jak i nienaładowanej, przy czym środowisko wewnątrzkomórkowe sprzyja powstawaniu aktywnej, naładowanej postaci. Właściwości: natychmiastowe działanie, duża skuteczność znieczulenia i niska toksyczność. Szybki początek i pośredni czas działania. Wykazuje niewielkie działanie naczyniozwężające, co wydłuża czas działania w porównaniu z większością innych leków znieczulających miejscowo podawanych bez środka obkurczającego naczynia; właściwość ta bywa korzystna, gdy zastosowanie leku zwężającego naczynia jest przeciwwskazane. Ze względu na brak działania rozszerzającego naczynia nie wymaga dodatku adrenaliny do przedłużenia efektu. Dodanie środka naczyniozwężającego zwiększa szybkość i czas działania oraz zmniejsza wchłanianie z miejsca podania do krążenia. Na rozpoczęcie i czas trwania znieczulenia miejscowego wpływać mogą m.in.: pH tkanki, pKa, rozpuszczalność w tłuszczach, miejscowe stężenie leku oraz dyfuzja w obrębie nerwu.

Miejscowy środek znieczulający; stosowany do znieczulenia miejscowego oraz miejscowo-regionalnego w chirurgii stomatologicznej, jak również do znieczulenia miejscowego i (lub) regionalnego w zabiegach stomatologicznych. Wskazany u osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 4 lat (ok. 20 kg masy ciała).

Zasada ogólna: dobiera się najmniejszą dawkę zapewniającą skuteczne znieczulenie, ponieważ ustępowanie bólu zależy od indywidualnej wrażliwości pacjenta. Przy bardziej rozległych zabiegach może być potrzebny jeden lub więcej wkładów, bez przekraczania maksymalnej zalecanej dawki. Dorośli: maksymalna zalecana dawka wynosi 4,4 mg/kg masy ciała, z najwyższą dopuszczalną zalecaną dawką 300 mg u osoby o masie ciała powyżej 70 kg, co odpowiada 10 mL roztworu. Odpowiadające masie ciała dawki: 50 kg – 220 mg (7,3 mL); 60 kg – 264 mg (8,8 mL); ≥70 kg – 300 mg (10,0 mL). Przy ustalaniu dawki maksymalnej należy uwzględnić masę ciała, gdyż każdy pacjent ma zarówno inną masę ciała, jak i różną tolerancję na maksymalną ilość mepiwakainy, a ponadto istnieją wyraźne indywidualne różnice czasu rozpoczęcia i trwania znieczulenia. Dzieci i młodzież: ilość do wstrzyknięcia ustala się z uwzględnieniem wieku i masy ciała dziecka oraz rozległości zabiegu. Średnia dawka wynosi 0,75 mg/kg mc., czyli 0,025 mL roztworu mepiwakainy na kilogram masy ciała: ok. ¼ wkładu (15 mg mepiwakainy chlorowodorku) dla dziecka o masie ciała 20 kg. Maksymalna zalecana dawka u dzieci i młodzieży wynosi 3 mg mepiwakainy na kilogram masy ciała (0,1 mL mepiwakainy na kilogram masy ciała). Odpowiadające dawki: 20 kg – 60 mg (2 mL); 35 kg – 105 mg (3,5 mL); 45 kg – 135 mg (4,5 mL). U dzieci w wieku poniżej 4 lat (ok. 20 kg masy ciała) można rozważyć stosowanie produktów zawierających mniej niż 3% mepiwakainy. Populacje szczególne: wobec braku danych klinicznych szczególną ostrożność i najmniejszą skuteczną dawkę znieczulającą zaleca się u osób w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Mepiwakaina jest metabolizowana w wątrobie, co u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu, szczególnie po ponownym podaniu. Przy koniecznym ponownym wstrzyknięciu należy obserwować, czy nie pojawia się jakikolwiek objaw relatywnego przedawkowania. Przy jednoczesnym podaniu leku uspokajającego maksymalna bezpieczna dawka mepiwakainy może zostać zmniejszona ze względu na kumulujące się depresyjne działanie takiego połączenia na ośrodkowy układ nerwowy. Sposób podania: nasączanie iniekcyjne i podanie okołonerwowe; w stomatologii znieczulenie nasiękowe i blokada okołonerwowa w obrębie jamy ustnej. Szybkość wstrzykiwania – wg jednego ujęcia nie większa niż jeden mL roztworu na minutę, bardzo powolna (1 mL/min), wg innego nie większa niż 0,5 mL roztworu na 15 sekund, tj. 1 wkład na minutę. Miejscowe znieczulenie należy podawać ze szczególną ostrożnością w przypadku stanu zapalnego i (lub) zakażenia w miejscu wstrzyknięcia. W obrębie ogniska zakażenia: nie należy wstrzykiwać środka znieczulającego w miejsce objęte zakażeniem lub stanem zapalnym (ryzyko dalszego przeniesienia zakażenia), a przy blokadzie regionalnej dotyczącej obszaru objętego zakażeniem lub stanem zapalnym stosować ze szczególną ostrożnością – mniejsza przewidywalność działania, możliwa konieczność zwiększenia dawki i tym samym zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksycznych. Aby uniknąć podania donaczyniowego, przed podaniem wykonuje się aspirację w celu upewnienia się, że igła nie weszła do naczynia krwionośnego; wg jednego ujęcia aspirację wykonuje się w co najmniej dwóch płaszczyznach (obrót kaniuli o 180°). Brak krwi w strzykawce nie gwarantuje jednak uniknięcia wstrzyknięcia do naczynia. Aby uniknąć wstrzyknięcia do nerwu, zawsze należy delikatnie wycofać igłę, jeśli podczas wstrzykiwania pacjent odczuwa wstrząs elektryczny lub jeżeli wstrzyknięcie jest szczególnie bolesne. W weterynarii mepiwakaina jest wskazana do znieczulenia dostawowego i zewnątrzoponowego u koni.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na leki miejscowo znieczulające typu amidowego - dzieci poniżej 4 lat (ok. 20 kg masy ciała) - ciężkie zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego niewyrównane wszczepionym rozrusznikiem - źle kontrolowana padaczka Ostrożnie: - stan zapalny lub zakażenie w miejscu wstrzyknięcia (osłabione działanie znieczulające) - choroba naczyń obwodowych - zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza pochodzenia komorowego - zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz inne zaburzenia czynności serca ze zmniejszoną zdolnością wyrównania - niewydolność serca - niedociśnienie - padaczka (ze względu na działanie drgawkowe leków znieczulających miejscowo) - zaburzenia czynności wątroby (najmniejsza skuteczna dawka) - zaburzenia czynności nerek (najmniejsza skuteczna dawka) - porfiria, w tym postać ostra – możliwe wywołanie porfirii, stosowanie tylko gdy brak bezpieczniejszych zamienników - kwasica, np. w nasileniu niewydolności nerek lub nieleczonej cukrzycy typu 1 - podeszły wiek (mniejsze dawki) - stosowanie leków przeciwpłytkowych/przeciwzakrzepowych lub zaburzenia krzepliwości krwi (zwiększone ryzyko krwawienia)

Anestetyki miejscowe: działanie toksyczne środków do znieczulenia miejscowego sumuje się, dlatego łączna dawka mepiwakainy nie powinna przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Ponadto badania in vitro wykazały, że bupiwakaina znacząco zmniejsza wiązanie mepiwakainy z α-1-kwaśną glikoproteiną. Inhibitory CYP1A2: mepiwakaina jest metabolizowana głównie przez enzym CYP1A2, a inhibitory tego cytochromu (np. cyprofloksacyna, enoksacyna, fluwoksamina) mogą zmniejszać jej metabolizm, zwiększać ryzyko działań niepożądanych i przyczyniać się do przedłużonego utrzymywania się lub wystąpienia toksycznego stężenia we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu należy zachować ostrożność, ponieważ dłużej mogą występować zawroty głowy. Antagoniści receptora H2 (cymetydyna): po jednoczesnym podaniu cymetydyny zgłaszano zwiększenie stężenia anestetyków amidowych w surowicy; cymetydyna zmniejsza klirens mepiwakainy, co prawdopodobnie wynika z hamującego wpływu cymetydyny na CYP1A2. Propranolol: jednoczesne podanie może zmniejszać klirens mepiwakainy i zwiększać jej stężenie w surowicy; zaleca się ostrożność przy równoczesnym stosowaniu. Leki przeciwarytmiczne: u pacjentów leczonych tymi lekami działania niepożądane mepiwakainy mogą się kumulować ze względu na podobną budowę chemiczną (leki klasy I, np. lidokaina). Leki uspokajające (działające depresyjnie na OUN): środki do znieczulenia miejscowego, podobnie jak leki uspokajające, działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy i w połączeniu mogą mieć działanie addytywne, dlatego należy stosować zmniejszone dawki leków znieczulających.

Profil działań niepożądanych odpowiada innym amidowym środkom znieczulenia miejscowego. Reakcje te są zależne od dawki i mogą wynikać z dużego stężenia w osoczu spowodowanego przedawkowaniem, szybką absorpcją lub niezamierzonym wstrzyknięciem donaczyniowym, a także z nadwrażliwości, idiosynkrazji lub zmniejszonej tolerancji pacjenta. Ciężkie reakcje mają najczęściej charakter ogólnoustrojowy. Zaburzenia układu immunologicznego (rzadko): nadwrażliwość; reakcje anafilaktyczne/rzekomoanafilaktyczne; obrzęk naczynioruchowy (twarz, język, warga, gardło, krtań, obrzęk okołooczodołowy); skurcz oskrzeli/astma; pokrzywka. Zaburzenia psychiczne (częstość nieznana): nastrój euforyczny; lęk/nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy; rzadko neuropatia z nerwobólem (ból neuropatyczny) oraz parestezje (pieczenie, kłucie, swędzenie, mrowienie, miejscowe odczucie ciepła lub zimna bez widocznej fizycznej przyczyny) w obrębie jamy ustnej i okolic ust, niedoczulica/drętwienie oraz zaburzenia czucia jamy ustnej i wokół ust, w tym zaburzenia smaku (smak metaliczny, smak zmieniony) i brak smaku; zawroty głowy (uczucie oszołomienia); drżenie; głęboka depresja OUN z utratą przytomności, śpiączką, drgawkami (w tym napad toniczno-kloniczny), zasłabnięciem i omdleniem, stanem splątania i dezorientacji, zaburzeniami mowy (dyzartria, słowotok), niepokojem/pobudzeniem, zaburzeniem równowagi oraz sennością. Częstość nieznana: oczopląs; zaburzenia węchu. Niektóre objawy, jak pobudzenie, lęk/nerwowość, drżenie i zaburzenia mowy, mogą być początkowymi objawami depresji OUN. Zaburzenia oka: rzadko pogorszenie widzenia, nieostre widzenie, zaburzenia akomodacji; częstość nieznana zespół Hornera, opadanie powiek, enoftalmia, podwójne widzenie (porażenie mięśni gałkoruchowych), utrata wzroku (ślepota), rozszerzenie źrenic, zwężenie źrenic. Zaburzenia ucha i błędnika: rzadko zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; częstość nieznana dolegliwości uszne, szumy uszne, przeczulica słuchowa. Zaburzenia serca (rzadko): zatrzymanie akcji serca; bradyarytmia; bradykardia; tachyarytmia (w tym dodatkowe skurcze komorowe i migotanie komór); dławica piersiowa; zaburzenia przewodzenia (blok przedsionkowo-komorowy); częstoskurcz; kołatanie serca; częstość nieznana niewydolność mięśnia sercowego. Tachyarytmie występują głównie u pacjentów z chorobami serca i otrzymujących pewne leki, a dławica piersiowa u osób podatnych lub z czynnikami ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Zaburzenia naczyniowe: rzadko niedociśnienie (z możliwą niewydolnością krążeniową); bardzo rzadko nadciśnienie tętnicze; częstość nieznana rozszerzenie naczyń krwionośnych, miejscowe/regionalne przekrwienie; bladość. Zaburzenia układu oddechowego (rzadko): niewydolność oddechowa; spowolnienie oddechu; bezdech (zatrzymanie oddechu); ziewanie; duszność; przyspieszenie oddechu; częstość nieznana niedotlenienie (w tym mózgowe), hiperkapnia, dysfonia (chrypka). Niedotlenienie i hiperkapnia są objawami wtórnymi do niewydolności oddechowej i (lub) do napadów i utrzymującego się wysiłku mięśniowego. Zaburzenia żołądka i jelit: rzadko nudności, wymioty, złuszczanie/owrzodzenia błony śluzowej dziąseł i jamy ustnej, obrzęk języka, warg, dziąseł; częstość nieznana zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie języka, zapalenie dziąseł, nadmierne wydzielanie śliny; dysfagia. Obrzęk jest następstwem przypadkowego ugryzienia lub ssania warg lub języka w czasie trwania znieczulenia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (rzadko): wysypka (wykwity); rumień; świąd; obrzęk twarzy; nadmierna potliwość. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (rzadko): skurcze mięśni; dreszcze (drżenie). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: rzadko obrzęk miejscowy, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia; częstość nieznana ból w klatce piersiowej, zmęczenie i astenia (osłabienie), uczucie gorąca, ból w miejscu wstrzyknięcia. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach (częstość nieznana): uszkodzenie nerwu. Objawy neurologiczne pochodzą z raportów po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących głównie zablokowania nerwu w żuchwie obejmującego różne odgałęzienia nerwu trójdzielnego.

Płodność: brak odpowiednich danych dotyczących szkodliwego wpływu mepiwakainy na płodność u zwierząt; brak danych u ludzi. Ciąża: nie prowadzono badań klinicznych u kobiet w ciąży ani nie odnotowano w literaturze przypadku podania mepiwakainy kobiecie ciężarnej. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ze względów ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży, chyba że jest to konieczne. Laktacja: ograniczone – brak badań klinicznych u kobiet karmiących piersią; ze względu na brak danych nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Zaleca się niekarmienie piersią przez 10 godzin po podaniu znieczulenia.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu mepiwakainy mogą wystąpić zawroty głowy, w tym układowe zawroty głowy, zaburzenia widzenia oraz uczucie zmęczenia. Pełną kontrolę odzyskuje się zwykle w ciągu 30 minut po zabiegu stomatologicznym.

Wiązanie z białkami osocza: do około 75%; wg innych danych ok. 78%. Dystrybucja do wszystkich tkanek, z większym stężeniem w narządach dobrze ukrwionych – wątrobie, płucach, sercu i mózgu. Przenika przez łożysko na drodze prostej dyfuzji; stosunek stężeń płodowych do matczynych ok. 0,7. Metabolizm wątrobowy: intensywnie metabolizowana w wątrobie przez enzymy mikrosomalne – cytochrom P450 1A2 (CYP1A2), podobnie jak inne amidowe środki znieczulające miejscowo. Inhibitory izoenzymów P450 mogą zmniejszać jej metabolizm i zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Metabolity: glukuronidowe koniugaty związków hydroksylowych oraz związek N-demetylowany – 2′,6′-pipekoloksylidyd; głównym metabolitem w moczu końskim jest 3-hydroksy-mepiwakaina. Eliminacja: ponad 50% dawki wydalane w postaci metabolitów z żółcią, prawdopodobnie z krążeniem jelitowo-wątrobowym, gdyż w kale pojawiają się jedynie niewielkie ilości. Metabolity wydalane z moczem, przy czym mniej niż 10% stanowi niezmieniona mepiwakaina. Eliminację można przyspieszyć przez zakwaszenie moczu. Okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji: ok. 2 godzin u dorosłych; wg innych danych ok. 2–3 godzin u dorosłych i ok. 9 godzin u noworodków. Noworodki mają bardzo ograniczoną zdolność metabolizowania mepiwakainy, jednak wydają się zdolne do eliminacji leku. Farmakokinetyka po podaniu dookołoustnym (stomatologicznym): maksymalne stężenie w osoczu po ok. 30–60 minutach; zakres stężeń maksymalnych 0,4–1,2 μg/ml po ok. 30 min od podania zawartości jednego wkładu oraz 0,95–1,70 μg/ml po dwóch wkładach. Stosunek średnich stężeń po jednym i dwóch wkładach ok. 50%, co wskazuje na proporcjonalność dawki. Uzyskiwane stężenia są znacznie poniżej progu toksyczności dla OUN i układu sercowo-naczyniowego – odpowiednio 10–25 razy mniejsze. Niewydolność narządowa: klirens leków amidowych zależy od przepływu krwi przez wątrobę, a okres półtrwania w osoczu jest wydłużony u pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek. Dawki należy zmniejszyć u osób w podeszłym wieku, wyniszczonych oraz z zaburzeniami czynności serca lub wątroby.