Mesna

Syntetyczny związek tiolowy – sól sodowa kwasu 2-merkaptoetanosulfonowego; środek odtruwający, zapewniający profilaktykę toksycznego działania oksazafosforyn na układ moczowy. Stosowany w zapobieganiu toksyczności urotelialnej u chorych leczonych ifosfamidem lub cyklofosfamidem. Cechuje się brakiem własnego działania farmakodynamicznego i niewielką toksycznością. Obojętność farmakologiczna po podaniu układowym oraz właściwości odtruwające w obrębie dróg moczowych i pęcherza wynikają z jego farmakokinetyki. Mechanizm: analogicznie do fizjologicznego układu cysteina–cystyna, mesna jest szybko utleniana do głównego metabolitu – dwusiarczku (dimesny); dimesna pozostaje w kompartmencie naczyniowym i jest szybko wydalana przez nerki. W nerce dimesna, nieaktywny metabolit, ulega redukcji do wolnej mesny, której grupy tiolowe reagują z metabolitami ifosfamidu i cyklofosfamidu, w tym z akroleiną, odpowiedzialnymi za toksyczne działanie na pęcherz. Reakcja chemiczna z urotoksycznymi metabolitami oksazafosforyn – akroleiną oraz 4-hydroksy-ifosfamidem lub 4-hydroksy-cyklofosfamidem – prowadzi do ich detoksykacji; pierwszym etapem jest wiązanie mesny z metabolitem 4-hydroksy, w wyniku czego powstaje pozbawiony urotoksyczności 4-sulfoetylotio-metabolit. Ponadto mesna wiąże się z podwójnymi wiązaniami akroleiny oraz z innymi metabolitami toksycznymi dla układu moczowego. Nie zaburza działania przeciwnowotworowego – w skojarzeniu z ifosfamidem, w zakresie dawek do 20-krotnie większych, podawanych jednorazowo lub w kuracji wielokrotnej, nie zmniejszała skuteczności przeciwnowotworowej w badaniach na heteroprzeszczepach u ludzi i na modelu guza u gryzoni. Działa również mukolitycznie – stosowana w leczeniu niektórych chorób układu oddechowego.

Profilaktyka krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego podawaniem oksazafosforyn – ifosfamidu, cyklofosfamidu, trofosfamidu; stosowany w celu zmniejszenia częstości tego powikłania. Zawsze łącznie z ifosfamidem; przy cyklofosfamidzie lub trofosfamidzie wskazany w dawkach oksazafosforyny przekraczających 10 mg/kg mc. oraz u wszystkich pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka. Do głównych czynników ryzyka należą: przebyta radioterapia nowotworów narządów miednicy, zapalenie pęcherza związane z wcześniejszym leczeniem ifosfamidem, cyklofosfamidem lub trofosfamidem oraz przebyte choroby dróg moczowych.

Droga podania: dożylnie. Cel: zapobieganie toksycznemu działaniu oksazafosforyn na drogi moczowe. Schemat standardowy (dorośli): dożylnie w dawce stanowiącej 20% dawki oksazafosforyny w godzinie zero (w momencie podawania oksazafosforyny), a następnie po 4 i 8 godzinach. Czas trwania: terapia powinna trwać tak długo jak leczenie oksazafosforyną i dalej do czasu, gdy stężenie metabolitów oksazafosforyny w moczu zmniejszy się do wartości nietoksycznych. Stan taki następuje zazwyczaj w ciągu 8–12 godzin po zakończeniu leczenia oksazafosforyną, jednak może przebiegać różnie w zależności od schematu leczenia. Monitorowanie: utrzymanie wydalania moczu na poziomie 100 ml/h oraz badanie moczu pod kątem obecności krwi lub białka przez cały okres leczenia. Wysokie dawki oksazafosforyny (np. przed przeszczepem szpiku kostnego): całkowita dawka może być zwiększona w zakresie od 120% do 160% dawki oksazafosforyny. Zaleca się podanie 20% dawki w godzinie zero, a pozostałą część dożylnie w sposób ciągły przez 24 godziny za pomocą pompy infuzyjnej. Alternatywnie pojedyncze wstrzyknięcia metodą bolus: dorośli – 3 × 40% (godzina 0, 4, 8) lub 4 × 40% (godzina 0, 3, 6, 9). Zamiast wstrzyknięć bolusowych można zastosować krótkie, 15-minutowe infuzje. Ciągła infuzja ifosfamidu: korzystne jest podanie w godzinie 0 początkowej dawki 20% we wstrzyknięciu bolus, po którym następuje infuzja mesny do 100% dawki ifosfamidu. Ochronę dróg moczowych należy kontynuować przez 6–12 godzin po zakończeniu infuzji ifosfamidu. Dzieci: może zajść konieczność skrócenia odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami i (lub) zwiększenia liczby poszczególnych dawek, ponieważ oddawanie moczu jest na ogół częstsze. Doświadczenie kliniczne przy dawkach konwencjonalnych wskazuje, że w pojedynczych przypadkach korzystne jest podawanie w krótszych odstępach – np. co trzy godziny, całkowita dawka = 60% dawki oksazafosforyny. W terapii bardzo wysokimi dawkami oksazafosforyny (np. przed przeszczepem szpiku kostnego) wstrzyknięcia bolusowe należy zawsze podawać w krótszych odstępach czasu, np. 20% w godzinie 0, 1, 3, 6, 9, 12. Pacjenci w podeszłym wieku: stosunek ilościowy mesny do oksazafosforyn powinien pozostać niezmieniony. Pacjenci z grup wysokiego ryzyka: uszkodzenie nabłonka dróg moczowych po wcześniejszym leczeniu oksazafosforynami lub napromienianiu narządów miednicy, choroby dróg moczowych, brak odpowiedniej ochrony przy dawkach standardowych – dawkę 40% dawki oksazafosforyny należy podawać w odstępach krótszych niż 4 godziny i (lub) zwiększyć liczbę dawek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne związki tiolowe Ostrożnie: - choroby autoimmunologiczne oraz nowotwory - wcześniejsze reakcje nadwrażliwości z ryzykiem nasilenia i zagrożenia życia przy ponownej ekspozycji - przebyte działania niepożądane na inny związek tiolowy - podeszły wiek ze współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, nerek i serca

Nie osłabia działania przeciwnowotworowego oksazafosforyn – nie zmniejsza toksyczności ostrej, podostrej, aktywności leukocytów ani skuteczności immunosupresyjnej oksazafosforyn; w badaniach na zwierzętach z ifosfamidem i cyklofosfamidem wobec różnych guzów nie zaburzało działania przeciwnowotworowego tych leków. Nie wpływa na przeciwnowotworowe działanie innych cytostatyków (np. doksorubicyny, BCNU, metotreksatu, winkrystyny) ani na działanie terapeutyczne innych leków, takich jak glikozydy naparstnicy. Wpływ na testy diagnostyczne: może powodować fałszywie dodatnie wyniki testów paskowych na obecność ciał ketonowych oraz fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne wyniki testów paskowych na obecność erytrocytów w moczu. Reakcja na ciała ketonowe daje barwę czerwono-fioletową (a nie fioletową), jest mniej trwała i znika natychmiast po dodaniu lodowatego kwasu octowego; dla precyzyjnego określenia obecności erytrocytów zaleca się badanie mikroskopowe.

Uwaga interpretacyjna: mesnę stosuje się w połączeniu z oksazafosforynami lub chemioterapią niekombinowaną zawierającą oksazafosforyny, dlatego często trudno jest odróżnić działania niepożądane, które mogą być spowodowane mesną, od tych spowodowanych jednocześnie podawanymi lekami cytotoksycznymi. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy, uczucie pustki w głowie, ospałość/senność; często zawroty głowy, parestezje, przeczulica, niedoczulica, zaburzenia uwagi; z częstością nieznaną drgawki. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania: bardzo często reakcje w miejscu infuzji – świąd, wysypka; często ból, rumień, pokrzywka i obrzęk w miejscu infuzji, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie; bardzo często gorączka i objawy grypopodobne; rzadko reakcje w miejscu wstrzyknięcia; bardzo rzadko osłabienie, brak energii, wyczerpanie; z częstością nieznaną obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy, astenia. U niektórych pacjentów, u których wystąpiły miejscowe reakcje skórne w miejscu wstrzyknięcia, kolejne podanie mesny spowodowało reakcję skórną w innych obszarach. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często ból brzucha/kolka, nudności, biegunka; często podrażnienie błon śluzowych, wzdęcia, wymioty, palący ból zamostkowy lub w nadbrzuszu, zaparcia; z częstością nieznaną krwawienie z dziąseł, zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka; często świąd, nadmierne pocenie się; bardzo rzadko zaczerwienienie, tworzenie się pęcherzyków, toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella), rumień wielopostaciowy, obrzęk pokrzywkowy; z częstością nieznaną zespół Stevensa-Johnsona, miejscowy obrzęk tkanek, wysypka polekowa, owrzodzenia i (lub) pęcherze, obrzęk naczynioruchowy, trwałe odczyny polekowe, wysypka spowodowana nadwrażliwością na światło, pokrzywka, uczucie pieczenia, rumień. Do najcięższych reakcji należą toksyczna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja oraz wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Zaburzenia układu immunologicznego: z częstością nieznaną reakcje nadwrażliwości oraz anafilaksja; bardzo rzadko reakcje anafilaktoidalne. Zaburzenia serca i naczyniowe: często kołatanie serca; bardzo rzadko nieprawidłowy elektrokardiogram; z częstością nieznaną tachykardia, uniesienie odcinka ST; bardzo często nagłe zaczerwienienie twarzy; bardzo rzadko reakcje krążeniowe; z częstością nieznaną niedociśnienie tętnicze oraz nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często zatkanie nosa, kaszel, ból opłucnowy, suchość w ustach, skurcz oskrzeli, duszność, uczucie dyskomfortu dotyczące krtani; z częstością nieznaną krwawienie z nosa, przyspieszenie częstości oddechów, niewydolność oddechowa, niedotlenienie, zmniejszenie saturacji, krwioplucie. Zaburzenia oka: często zapalenie spojówek, światłowstręt, niewyraźne widzenie; z częstością nieznaną obrzęk wokół oczu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często ból stawów, ból pleców, ból kończyn, ból żuchwy, bóle mięśni; bardzo rzadko ból kończyn i stawów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często powiększenie węzłów chłonnych; z częstością nieznaną trombocytopenia, pancytopenia, leukopenia, limfopenia, eozynofilia. Zaburzenia metabolizmu i psychiczne: często zmniejszony apetyt, uczucie odwodnienia, bezsenność, koszmary senne. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często trudności w oddawaniu moczu; z częstością nieznaną ostra niewydolność nerek. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często zwiększona aktywność aminotransferaz; z częstością nieznaną zapalenie wątroby, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy oraz fosfatazy zasadowej we krwi. Zakażenia: często zapalenie gardła. Badania diagnostyczne: bardzo rzadko zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększona częstość oddechów, wzrost niektórych prób wątrobowych; z częstością nieznaną objawy rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego w badaniach laboratoryjnych, wydłużony czas protrombinowy oraz czas kaolinowo-kefalinowy. Charakter reakcji i przebieg czasowy: reakcje skórne i błony śluzowej odnotowano zarówno po dożylnym, jak i doustnym podaniu mesny; zalicza się do nich wysypkę, świąd, nagłe zaczerwienienie twarzy, podrażnienie błony śluzowej, ból opłucnowy oraz zapalenie spojówek. U około jednej czwartej osób z jakimkolwiek zdarzeniem niepożądanym wystąpiły reakcje skórne i (lub) błony śluzowej w połączeniu z innymi objawami – dusznością, gorączką, bólami głowy, objawami żołądkowo-jelitowymi, sennością, ogólnym rozbiciem, bólami mięśni, objawami grypopodobnymi. U niektórych pacjentów zdarzenia niepożądane wystąpiły podczas pierwszego podania mesny, a u innych po drugim lub trzecim podaniu. Ogólnie wszystkie objawy niepożądane wystąpiły w ciągu kilku godzin. U niektórych pacjentów nie wystąpiły dalsze reakcje niepożądane po pierwszym zdarzeniu, podczas gdy u innych wystąpiło zaostrzenie zdarzeń podczas wielokrotnego stosowania. Reakcje żołądkowo-jelitowe: u zdrowych pacjentów obejmowały nudności, wymioty, biegunkę, ból brzucha/kolkę, ból w nadbrzuszu/pieczenie, zaparcie oraz wzdęcia i występowały po dożylnym oraz doustnym podaniu mesny. Wpływ na parametry laboratoryjne: pojedyncze dawki mesny zwykle wiązały się z szybkim (w ciągu 24 godzin), a w niektórych przypadkach znacznym zmniejszeniem liczby limfocytów, odwracalnym w ciągu 1 tygodnia od podania. Podanie mesny jednego dnia lub przez kilka dni w niektórych przypadkach powodowało umiarkowane, przemijające zwiększenie stężenia fosforu w surowicy. Zjawiska te należy uwzględniać przy interpretacji wyników badań laboratoryjnych. Ponadto opisywano skurcz oskrzeli po nebulizacji. Mesna może dawać fałszywie dodatni wynik w testach diagnostycznych na obecność ketonów w moczu oraz fałszywie dodatni lub fałszywie ujemny wynik w testach na obecność erytrocytów w moczu.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Przed zastosowaniem wymagana dokładna ocena potencjalnego ryzyka i korzyści dla pacjentki. Ponieważ mesna stosowana jest jako środek odtruwający w leczeniu cytostatycznym oksazafosforynami, jej podawanie w ciąży i laktacji podlega kryteriom przewidzianym dla tego rodzaju terapii cytostatykami. Ciąża: brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono działania embriotoksycznego ani teratogennego. Ponieważ badania nad reprodukcją u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć odpowiedź u ludzi, stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko w przypadku wyraźnej konieczności. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy mesna lub dimesna przenikają do mleka kobiecego. Z uwagi na przenikanie wielu leków do mleka oraz możliwość działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią należy rozważyć przerwanie karmienia albo odstawienie leku, uwzględniając znaczenie terapii dla matki.

Mogą wystąpić działania niepożądane wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn: omdlenia, uczucie oszołomienia, ospałość/senność, zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia. Decyzję o zdolności do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn podejmuje się indywidualnie.

Wchłanianie i drogi podania: po podaniu doustnym wchłania się z jelita cienkiego; wchłania się z przewodu pokarmowego. Dostępność w moczu po podaniu doustnym stanowi ok. 50% dostępności po podaniu dożylnym, a wydalanie z moczem jest opóźnione do 2 godz. i bardziej przedłużone. Wg innych danych dostępność biologiczna w moczu mesny podanej doustnie wynosi 45–79% wartości po podaniu dożylnym. Pokarm nie wpływa na dostępność w moczu po podaniu doustnym. Wiązanie z białkami: umiarkowane (69–75%). Metabolizm: szybkie autoutlenianie do głównego metabolitu – dwusiarczku mesny (dimesny). Dimesna pozostaje w kompartmencie naczyniowym i jest szybko przenoszona do nerek, gdzie w nabłonku kanalików nerkowych ulega redukcji do wolnego związku tiolowego. Postacią czynną jest wolna mesna, do której dimesna (nieaktywny metabolit) jest redukowana w nerce. Okres półtrwania: po dożylnym podaniu 800 mg okresy półtrwania mesny i dimesny we krwi wynoszą odpowiednio 0,36 godz. i 1,17 godz. Okres półtrwania mesny wahał się od 1,2 do 8,3 godz. po podaniu dawki dożylnej i doustnej. Klirens: klirens osoczowy 1,23 l/h/kg. Eliminacja: głównie nerkowa, w postaci metabolitu i leku niezmienionego. W ciągu 24 godz. z moczem wydalane jest ok. 32% dawki jako mesna i ok. 33% jako dimesna. Po podaniu dożylnym większość dawki jest wydalana z moczem w ciągu 4 godz. Po podaniu doustnym maksymalne stężenia wolnych związków tiolowych w moczu występują po 2–4 godz., a w ciągu pierwszych 4 godz. w moczu pojawia się ok. 25 ± 10% dawki w postaci wolnej mesny. Ok. 18–26% łącznej dawki dożylnej i doustnej występuje w moczu w postaci wolnej mesny. Odsetek dawki wydalanej z moczem nie zależy od wielkości dawki. Schemat dożylno-doustny: w porównaniu z podaniem wyłącznie dożylnym zwiększa ogólnoustrojowe narażenie na lek (150%) i zapewnia bardziej stabilne wydalanie mesny z moczem w okresie 24 godz. Ok. 5% dawki jest wydalane w odstępie 12–24 godz., w porównaniu z nikłymi ilościami przy podaniu wyłącznie dożylnym.