Metadon

Pochodna difenyloheptanu; opioidowy lek przeciwbólowy, będący przede wszystkim agonistą receptora opioidowego μ. Działanie przeciwbólowe racematu wynika prawie w całości z działania l-izomeru, którego efekt przeciwbólowy jest co najmniej 10-krotnie silniejszy niż d-izomer. Metadon to mieszanina racemiczna, a lewometadon jest izomerem czynnym. D-izomer nie powoduje depresji oddechowej, ale ma działanie przeciwkaszlowe. Powinowactwo do pozostałych receptorów opioidowych: agonista o mniejszym powinowactwie do receptorów opioidowych κ i δ. Efekty farmakodynamiczne: poprzez aktywację receptorów µ-opioidowych, metadon hamuje przekaźnictwo synaptyczne w ośrodkowym układzie nerwowym, a także w splocie nerwowym błony mięśniowej jelita. Działanie farmakologiczne metadonu jest podobne do działania morfiny. Skutkiem tego działania jest analgezja, depresja oddechowa, tłumienie kaszlu, nudności i wymioty, zaparcie, zatrzymanie moczu (spowodowane spowolnieniem perystaltyki mięśni gładkich przy jednoczesnym zwiększeniu napięcia) oraz zwężenie źrenic. Zwężenie źrenic wynika z wpływu na jądra nerwu okoruchowego i prawdopodobnie na receptory opioidowe w mięśniach źrenicy; nudności i wymioty – poprzez działanie w strefie wyzwalania chemoreceptorów. Wszystkie te działania są odwracalne przez nalokson przy wartości pA2 podobnej do jego działania anty-antagonistycznego wobec morfiny. Pojedyncze dawki metadonu wywołują słabsze działanie sedatywne niż pojedyncze dawki morfiny. Podobnie jak wiele innych substancji zasadowych, metadon przenika do komórek tucznych i uwalnia histaminę poprzez mechanizm nie-immunologiczny; powoduje zespół uzależnienia typowy dla morfiny. Uzależnienie fizyczne oraz objawy odstawienne rozwijają się wolniej niż w przypadku morfiny czy heroiny; metadon może tłumić objawy odstawienne występujące po odstawieniu innych silnych opioidów. Może rozwinąć się tolerancja na jego działanie z wyjątkiem zaparcia i zwężenia źrenic. Wykazuje aktywność stabilizującą błony komórkowe i może blokować przewodnictwo nerwowe.

Doustne leczenie substytucyjne (terapia podtrzymująca) uzależnienia od opioidów u dorosłych, w połączeniu z nadzorem medycznym oraz odpowiednią opieką psychospołeczną; w skojarzeniu z odpowiednią opieką medyczną, społeczną i psychospołeczną.

Wyłącznie doustnie, niezależnie od posiłku; nie wolno podawać we wstrzyknięciach. Działa co najmniej przez 24 godziny i podawany codziennie o tej samej porze. Zwykle raz na dobę; częstsze podawanie wiąże się z ryzykiem kumulacji i przedawkowania. Dawkę ustala się na podstawie występowania objawów odstawiennych, dostosowując indywidualnie; celem jest najmniejsza możliwa dawka podtrzymująca. Odmierzana i podawana wyłącznie przez lekarza lub osobę przez niego wyznaczoną, nigdy przez samego pacjenta, do natychmiastowego użycia. Dorośli – rozpoczęcie leczenia: dawka początkowa zwykle 10–30 mg; u osób, które w ostatnim czasie nie stosowały opioidów, nie powinna przekraczać 10–20 mg; przy wysokiej tolerancji opioidów 25–40 mg; obserwacja przez pierwsze 3–4 godziny po pierwszej dawce. Wg innego wariantu dawka początkowa zwykle 20–30 mg, a przy wysokiej tolerancji 25–40 mg. Dawkę początkową podaje się rano. U pacjentów z niskim lub niejasnym progiem tolerancji (np. po wyjściu z więzienia) stosuje się najmniejszą możliwą dawkę. Dla uniknięcia zespołu odstawiennego można podać dodatkową dawkę wieczorem pierwszego dnia, jedynie w szpitalu pod uważną kontrolą lekarską. Zwiększanie i leczenie podtrzymujące: w etapie podtrzymującym zaleca się zwiększanie dawki maksymalnie o 10 mg jednorazowo i nie więcej niż o 20 mg tygodniowo. Przy objawach odstawiennych dawkę zwiększa się stopniowo, najwyżej o 5–10 mg jednorazowo; dostosowywanie kończy się po ustąpieniu objawów, z uwzględnieniem granic indywidualnej tolerancji. Wolne tempo eliminacji prowadzi do powolnego rozwoju tolerancji, a każde zwiększenie dawki może powodować depresję oddechową w ciągu 1–2 tygodni. Dawka podtrzymująca zwykle 60–120 mg/dobę, choć niektórzy pacjenci mogą wymagać większej dawki. Większe dawki dopuszczalne indywidualnie, gdy uzasadnione i po wykluczeniu jednoczesnego przyjmowania innych produktów tego typu; zaleca się oznaczenie stężenia metadonu w osoczu. Maksymalna zalecana dawka, stosowana rzadko/wyjątkowo, wynosi 150 mg/dobę (o ile przepisy krajowe nie zalecają inaczej), z uwagi na zwiększoną częstość wydłużenia odstępu QT, częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes i zatrzymania krążenia przy wyższych dawkach. Zakończenie leczenia: stopniowo, przez zmniejszanie dawki o 5–10 mg w cotygodniowych etapach, na przestrzeni kilku tygodni do kilku miesięcy. W okresie redukcji obserwacja pod kątem nawrotu objawów odstawiennych (wymagają powrotu do poprzedniej dawki) oraz wznowienia zachowań typowych dla uzależnionych. Szybkie odstawienie prowadzi do objawów odstawiennych i spadku tolerancji na opiaty w krótkim czasie; duże dawki tolerowane są jedynie przy przyjmowaniu przez dłuższy czas, z ryzykiem nawrotu i przedawkowania zakończonego zgonem. Zmiana z innej terapii substytucyjnej: przy wcześniejszym leczeniu skojarzeniem agonisty/antagonisty (np. buprenorfina) dawkę zmniejsza się stopniowo podczas rozpoczynania leczenia metadonem. Przy planowanym przejściu na buprenorfinę podjęzykową (zwłaszcza w skojarzeniu z naloksonem) dawkę metadonu zmniejsza się początkowo do 30 mg/dobę dla uniknięcia objawów odstawiennych. Wg innego wariantu dawkę zmniejsza się stopniowo o 30–50 mg/dobę, gdyż wyższe dawki mogą indukować objawy odstawienne z powodu silniejszego wiązania buprenorfiny do receptora µ i jej częściowego agonizmu; wprowadzanie buprenorfiny rozpoczyna się, gdy widoczne są obiektywne objawy odstawienne. Przy zmianie z lewometadonu na metadon rozważa się stosunek dawek 1:2 (10 mg chlorowodorku lewometadonu ≈ 20 mg chlorowodorku metadonu); niektórzy pacjenci mogą wymagać dodatkowego dostosowania dawki. Osoby w podeszłym wieku: zaleca się zmniejszenie dawki oraz uważne monitorowanie, gdyż podobnie jak inne opioidy metadon może powodować splątanie. Zmniejszenie dawki może być konieczne ze względu na zmniejszony klirens, w celu uniknięcia przedawkowania. Zaburzenia czynności nerek: ostrożnie; odstępy między dawkami wydłużyć do co najmniej 32 godzin przy GFR 10–50 ml/min oraz do co najmniej 36 godzin przy GFR poniżej 10 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: szczególna ostrożność, gdyż metabolizm zachodzi wolniej; o ile nie ma przeciwwskazań, dawka mniejsza niż zwykle zalecana, a dalsze dawkowanie wg reakcji pacjenta. W niewydolności nerek lub łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby może być konieczne wydłużenie odstępów lub zmniejszenie dawki; w stabilnej przewlekłej chorobie wątroby dawki podtrzymującej nie trzeba dostosowywać. Ciąża: może być konieczne dawkowanie dwa razy na dobę ze względu na przyspieszony metabolizm wskutek indukcji enzymów, zmniejszone wchłanianie oraz zwiększony klirens. Dzieci i młodzież: brak danych u pacjentów poniżej 18 lat, dlatego nie zaleca się stosowania. Istnieją dane dotyczące stosowania u młodzieży od 15 lat, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania. Analgezja: czas działania może wynosić od 1,5 do 6,5 godziny. Może być stosowany również do premedykacji oraz wspomagająco do wywołania sedacji, w połączeniu z lekami trankwilizującymi lub uspokajającymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostry napad astmy oskrzelowej; ciężka astma oskrzelowa i inne stany związane z niedrożnością oskrzeli - depresja oddechowa, szczególnie z sinicą i nadmierną ilością wydzieliny oskrzelowej; umiarkowana lub ciężka niewydolność ośrodka oddechowego i czynności oddechowej - ostra postać alkoholizmu - uraz głowy i zwiększone ciśnienie śródczaszkowe - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy lub podanie w czasie krótszym niż 2 tygodnie od ich odstawienia - brak uzależnienia od opioidów - wydłużony odstęp QT, w tym wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT - ciężka niewydolność wątroby, ze względu na ryzyko encefalopatii wrotno-układowej - wrzodziejące zapalenie jelita grubego, z uwagi na ryzyko toksycznego rozszerzenia lub skurczu jelita grubego - skurcz dróg żółciowych i moczowych - porażenna niedrożność jelit i ostre zaburzenia dotyczące jamy brzusznej Ostrożnie: - podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek, ciężkie przewlekłe zaburzenia czynności wątroby lub zły stan ogólny - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji układowej po wielokrotnym podaniu - upośledzenie czynności wątroby w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C oraz przy długotrwałym spożywaniu alkoholu - astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc lub serce płucne oraz bardzo ograniczona rezerwa oddechowa, wcześniej istniejące zaburzenia oddychania, hipoksja lub hiperkapnia - zaburzenia oddychania w czasie snu, w tym ośrodkowy bezdech senny, którego ryzyko rośnie zależnie od dawki - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, zwłaszcza przy dawkach powyżej 100 mg na dobę - znacząca klinicznie bradykardia - zaawansowana lub niedokrwienna choroba serca oraz zaburzenia przewodnictwa mięśnia sercowego w wywiadzie - stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy I i III - zaburzenia elektrolitowe, w tym hipokaliemia i hipomagnezemia - guz chromochłonny nadnerczy, ze względu na ryzyko nasilenia nadciśnienia - groźne zaparcia wywoływane przez opioidy, szczególnie niebezpieczne w ciężkiej niewydolności wątroby - ryzyko hipoglikemii podczas przedawkowania lub zwiększania dawki - jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych (SSRI, SNRI, trójcykliczne środki przeciwdepresyjne) ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - jednoczesne stosowanie innych narkotycznych leków przeciwbólowych, środków do znieczulenia ogólnego, fenotiazyn, leków uspokajających i nasennych, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz alkoholu - jednoczesne stosowanie benzodiazepin lub leków podobnych, z uwagi na ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu - zaburzenia przebiegające z drgawkami - niedoczynność przysadki mózgowej - niedoczynność tarczycy - niedoczynność nadnerczy - rozrost gruczołu krokowego z zaleganiem moczu - niedociśnienie z hipowolemią - wstrząs - miastenia - zaburzenia dotyczące dróg żółciowych - zapalenie trzustki - zaburzenia świadomości - rozpoczęcie lub zakończenie leczenia antyretrowirusowego, które może zmieniać stężenie metadonu - jednoczesne stosowanie inhibitorów cytochromu P450 CYP3A4 - wiek poniżej 18 lat ze względu na brak danych oraz ryzyko większej depresji oddechowej u noworodków - pacjenci z grupy wysokiego ryzyka prób samobójczych z użyciem opiatów, zwłaszcza w skojarzeniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, alkoholem i innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy

Interakcje farmakokinetyczne: metadon jest substratem glikoproteiny P, dlatego jej inhibitory (chinidyna, werapamil, cyklosporyna) mogą zwiększać stężenie metadonu w surowicy; nasilenie działania farmakodynamicznego możliwe także wskutek zwiększonej przepuszczalności bariery krew-mózg. Metabolizm wątrobowy głównie przez CYP3A4 (udział także CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2); jednoczesne stosowanie leków indukujących lub hamujących te izoenzymy może zmieniać stężenia metadonu w osoczu i prowadzić do działań niepożądanych. Induktory CYP3A4: przez indukcję CYP3A4 rośnie klirens i spada stężenie metadonu w osoczu – barbiturany, karbamazepina, fenytoina, newirapina, ryfampicyna, efawirenz, amprenawir, spironolakton, deksametazon, dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) mogą nasilać metabolizm wątrobowy metadonu. Przykładowo po trzech tygodniach efawirenzu 600 mg/dobę średnie stężenie maksymalne i AUC zmniejszyły się odpowiednio o 48% i 57%. Efekt indukcji jest wyraźniejszy, gdy induktor dołącza się po rozpoczęciu leczenia; obserwowano objawy abstynencji i może być konieczne zwiększenie dawki, a po odstawieniu induktora dawkę należy zmniejszyć. Metamizol, induktor m.in. CYP2B6 i CYP3A4, może obniżać stężenie metadonu i zmniejszać skuteczność kliniczną – zaleca się ostrożność i monitorowanie odpowiedzi klinicznej i/lub stężenia leku. Inhibitory CYP3A4: hamowanie CYP3A4 obniża klirens metadonu – kanabinoidy, klarytromycyna, delawirdyna, erytromycyna, cyprofloksacyna, flukonazol, sok grejpfrutowy, cymetydyna, itrakonazol, ketokonazol, fluoksetyna, fluwoksamina, nefazodon i telitromycyna mogą zwiększać jego stężenie w osoczu. Przy fluwoksaminie wykazano 40–100% wzrost różnicy między stężeniem w surowicy a dawką. U pacjentów leczonych podtrzymująco należy pamiętać o ryzyku przedawkowania przy wprowadzaniu inhibitorów CYP3A4. Cyprofloksacyna (inhibitor CYP1A2 i CYP3A4) powodowała objawy toksyczności metadonu. Kannabidiol może zwiększać stężenie metadonu w osoczu. Wpływ na kwaśność moczu: metadon jest słabą zasadą, a substancje zakwaszające mocz (chlorek amonu, kwas askorbinowy) mogą zwiększać jego klirens nerkowy – zaleca się unikanie produktów zawierających chlorek amonu; klirens wzrasta przy pH kwaśnym, a maleje przy zasadowym. Leczenie zakażenia HIV: niektóre inhibitory proteazy (amprenawir, nelfinawir, abakawir, lopinawir/rytonawir, rytonawir/sakwinawir) prawdopodobnie zmniejszają stężenie metadonu w surowicy, natomiast w monoterapii rytonawirem obserwowano dwukrotny wzrost AUC metadonu. NNRTI newirapina i efawirenz obniżają stężenia metadonu i mogą wywoływać objawy abstynencji. Metadon zwiększa stężenie zydowudyny (silniej po podaniu doustnym niż dożylnym), prawdopodobnie przez hamowanie jej glukuronidacji i zmniejszenie klirensu – należy obserwować objawy toksyczności zydowudyny i rozważyć zmniejszenie jej dawki. Wzajemne oddziaływanie może dawać objawy abstynencji opioidowej (bóle głowy, bóle mięśni, zmęczenie, rozdrażnienie). Metadon opóźnia wchłanianie i nasila metabolizm pierwszego przejścia stawudyny i didanozyny, zmniejszając ich biodostępność. Telaprewir znacząco zmniejsza maksymalne stężenie metadonu w osoczu. Antydepresanty: metadon może podwoić stężenie dezypraminy w surowicy. Dziurawiec (St John's wort) zmniejszał stosunek stężenia metadonu do dawki o 47%, z objawami sugerującymi zespół abstynencyjny u części pacjentów. Interakcje farmakodynamiczne. Antagoniści opioidów: nalokson i naltrekson znoszą działanie metadonu i wywołują objawy abstynencji; podobnie buprenorfina. Środki hamujące OUN: leki o ośrodkowym działaniu uspokajającym mogą nasilać depresję oddechową, niedociśnienie, silną sedację lub śpiączkę; z powodu wolnej eliminacji tolerancja rozwija się powoli, a każde zwiększenie dawki może po 1–2 tygodniach prowadzić do depresji oddechowej – dawkę należy zwiększać ostrożnie i stopniowo. Leki znieczulające, uspokajająco-nasenne (benzodiazepiny, barbiturany, wodzian chloralu, chlormetiazol), przeciwlękowe, fenotiazyny, leki przeciwpsychotyczne i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą nasilać ogólne działanie depresyjne, a leki przeciwpsychotyczne dodatkowo wzmacniać działanie uspokajające i hipotensyjne metadonu. Jednoczesne stosowanie z benzodiazepinami lub lekami pokrewnymi zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addycyjne działanie depresyjne na OUN – należy stosować możliwie najmniejszą dawkę i skrócić czas leczenia. Gabapentynoidy: jednoczesne stosowanie z gabapentyną i pregabaliną zwiększa ryzyko przedawkowania opioidów, depresji oddechowej i zgonu. Leki serotoninergiczne: zespół serotoninowy może wystąpić przy łączeniu z petydyną, inhibitorami MAO oraz lekami serotoninergicznymi (SSRI, SNRI, TCA) – objawy obejmują zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i/lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Inhibitory MAO: jednoczesne stosowanie może prowadzić do nasilonego zahamowania OUN, ciężkiej hipotonii lub bezdechu; metadonu nie należy łączyć z inhibitorami MAO ani podawać przez dwa tygodnie po zakończeniu takiego leczenia. Zahamowanie perystaltyki: łączenie z lekami hamującymi perystaltykę (loperamid, difenoksylat) może powodować ciężkie zaparcia i nasilać działanie depresyjne na OUN; w skojarzeniu z lekami blokującymi receptory muskarynowe grozi ciężkimi zaparciami lub niedrożnością porażenną jelit, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu. Wydłużenie odstępu QT: metadonu nie należy łączyć z lekami wydłużającymi QT – przeciwarytmicznymi (sotalol, amiodaron, flekainid), przeciwpsychotycznymi (tiorydazyna, haloperidol, sertindol, fenotiazyny), przeciwdepresyjnymi (paroksetyna, sertralina) oraz antybiotykami (erytromycyna, klarytromycyna); wśród antybiotyków wymienia się również lewofloksacynę i moksyfloksacynę, a wśród leków przeciwpsychotycznych zyprazydon. Istnieje ryzyko zdarzeń sercowych przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na przewodzenie w sercu lub równowagę elektrolitową. Leki przeciwbólowe: u pacjentów stabilizowanych podtrzymująco metadonem nie należy oczekiwać działania przeciwbólowego standardowych dawek w razie urazu, bólu pooperacyjnego czy innego ostrego bólu – chorzy ci powinni otrzymywać wskazane leki przeciwbólowe, w tym opioidy, przy czym z powodu tolerancji często potrzebne są nieco większe i/lub częściej podawane dawki. Interakcje diagnostyczno-laboratoryjne: opioidy mogą opóźniać opróżnianie żołądka i zaburzać wyniki badań tej czynności; mogą uniemożliwiać wprowadzenie technetu Tc 99m disofenin do jelita cienkiego przez zwężenie zwieracza Oddiego i wzrost ciśnienia w drogach żółciowych, imitując niedrożność przewodu żółciowego wspólnego; ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego może wzrastać wtórnie do depresji oddechowej z retencją dwutlenku węgla; aktywność amylazy i lipazy w osoczu może być zwiększona (zwężenie zwieracza Oddiego), co zmniejsza wartość diagnostyczną tych oznaczeń do 24 godzin po podaniu. Metadon może wpływać na badania moczu i dawać dodatni wynik kontroli antydopingowej oraz zaburzać wyniki testu ciążowego z moczu.

Profil działań niepożądanych zasadniczo pokrywa się z innymi opioidami – najczęściej opisywano nudności i wymioty, obserwowane u ok. 20% pacjentów otrzymujących metadon w leczeniu ambulatoryjnym, gdzie kontrola medyczna jest często niezadowalająca. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest depresja oddechowa, która może pojawić się w fazie stabilizacji; obserwowano bezdech, wstrząs i zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia serca: rzadko – bradykardia, kołatanie serca, przypadki wydłużenia odstępu QT i torsade de pointes, zwłaszcza przy dużych dawkach metadonu. Częstość nieznana – zatrzymanie akcji serca. Naczyniowe: niezbyt często – uderzenia gorąca, niedociśnienie; rzadko – wstrząs. Rzadko także zapaść. Układ oddechowy: niezbyt często – obrzęk płuc, zaostrzenie astmy, suchość błony śluzowej nosa, depresja oddechowa (szczególnie przy dużych dawkach); rzadko – zatrzymanie oddechu. Częstość nieznana – zespół ośrodkowego bezdechu sennego. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często – nudności, wymioty; często – zaparcia; niezbyt często – suchość w jamie ustnej, zapalenie języka; rzadko – zwolnienie motoryki jelit (niedrożność). Zaburzenia psychiczne: często – euforia, omamy, splątanie; niezbyt często – dysforia, pobudzenie, bezsenność, dezorientacja, zmniejszone libido; częstość nieznana – uzależnienie. Układ nerwowy: często – uspokojenie (sedacja); niezbyt często – ból głowy, omdlenia. Częstość nieznana – zespół serotoninowy; metadon może potencjalnie zwiększać ciśnienie śródczaszkowe, zwłaszcza w sytuacji, gdy jest ono już początkowo podwyższone. Zaburzenia oka: często – zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, suchość oka. Częstość nieznana – oczopląs. Zaburzenia ucha i błędnika: często – zawroty głowy; częstość nieznana – utrata słuchu. Skóra i tkanka podskórna: często – przejściowa wysypka, pocenie się; niezbyt często – świąd, pokrzywka, inna wysypka, a bardzo rzadko pokrzywka krwotoczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często – zatrzymanie płynów; częstość nieznana – jadłowstręt, hipokaliemia, hipomagnezemia, hipoglikemia. Zaburzenia endokrynologiczne: częstość nieznana – podwyższone stężenie prolaktyny przy długotrwałym stosowaniu, niewydolność nadnerczy. U przewlekle uzależnionych stwierdzano niedoczynność nadnerczy – opisywano zmiany zgodne z niedoborem ACTH i wtórną niedoczynnością nadnerczy, jak również dowody na indukowaną metadonem pierwotną niedoczynność kory nadnerczy. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często – obniżona potencja, mlekotok, bolesne miesiączkowanie, brak miesiączki; częstość nieznana – zgłaszano związek przedłużonego stosowania metadonu z występowaniem ginekomastii, upośledzenia płodności, zaburzeń czynności seksualnych (zaburzenia wzwodu, libido, orgazmu) oraz obniżeniem stężenia hormonów płciowych. Nerki i drogi moczowe: niezbyt często – zatrzymanie moczu, działanie antydiuretyczne. W skojarzeniu z innymi opioidami metadon może powodować skurcz dróg moczowych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często – dyskineza dróg żółciowych. Krew i układ chłonny: częstość nieznana – u pacjentów z uzależnieniem od opioidów i przewlekłym zapaleniem wątroby obserwowano odwracalną trombocytopenię. Zaburzenia ogólne: często – zmęczenie, senność; niezbyt często – obrzęk kończyn dolnych, astenia, obrzęk, hipotermia. Badania diagnostyczne: często – przyrost masy ciała. Zaburzenia układu immunologicznego: częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna. Neurologiczne obserwacje kazuistyczne: ruchy pląsawicze wystąpiły u mężczyzny podczas długotrwałego leczenia podtrzymującego metadonem oraz u kobiety przyjmującej metadon z powodu zespołu bólowego; w obu przypadkach objawy ustąpiły po odstawieniu metadonu. Charakter zależny od kumulacji: metadon działa dłużej niż morfina i łatwo kumuluje się przy powtarzanym podawaniu; może wykazywać relatywnie silniejsze działanie depresyjne na oddychanie i – mimo doniesień o mniejszym działaniu sedatywnym – powtarzane dawki mogą powodować wyraźną sedację. Wywołuje ból w miejscach wstrzyknięcia; podanie podskórne powoduje miejscowe podrażnienie tkanek i stwardnienie. Uzależnienie i zespół odstawienny: długotrwałe stosowanie może prowadzić do uzależnienia podobnego jak w przypadku morfiny; objawy odstawienne są podobne jak obserwowane w przypadku morfiny i heroiny, jednak mniej nasilone, ale trwające dłużej. Objawy odstawienne rozwijają się wolniej i zwykle nie pojawiają się wcześniej niż 3–4 dni po ostatniej dawce. Do objawów odstawiennych należą: bóle ciała, biegunka, piloerekcja, jadłowstręt, nerwowość lub nadpobudliwość, wyciek wydzieliny z nosa, kichanie, drżenie lub dreszcze, kolkowy ból brzucha, nudności, zaburzenia snu, nieprawidłowe nasilenie pocenia i ziewania, osłabienie, tachykardia i niewyjaśniona gorączka. Przebieg w czasie: podczas długotrwałego stosowania i leczenia podtrzymującego działania niepożądane stopniowo łagodniały na przestrzeni kilku tygodni, jednak zaparcia i potliwość często się utrzymywały. Przedawkowanie: po znacznym przedawkowaniu objawy są podobne do zatrucia morfiną; obrzęk płuc po przedawkowaniu jest częstą przyczyną zgonów wśród osób uzależnionych.

Przenika przez łożysko; u większości noworodków urodzonych przez matki leczone podtrzymująco metadonem występuje depresja oddechowa i noworodkowy zespół abstynencyjny, o ile nie zastosuje się odpowiedniego leczenia. Długotrwałe stosowanie w okresie ciąży może prowadzić do przyzwyczajenia i uzależnienia płodu oraz do objawów odstawiennych, depresji oddechowej i niskiej masy ciała u noworodka. Większość badań wiąże stosowanie z niską masą urodzeniową, ale nie powiązano w sposób przekonujący z wadami wrodzonymi. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Ocena samego wpływu utrudniona przez czynniki zaciemniające obraz: brak właściwej opieki prenatalnej, złe odżywianie matki, palenie, złe warunki środowiskowe i społeczne. Przed podaniem konieczna staranna ocena bilansu korzyści i ryzyka ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u płodu i noworodka, w tym depresji oddechowej, niskiej masy urodzeniowej, zespołu odstawienia u noworodków i zwiększonej częstości poronień. Stosowanie musi być dokładnie określone i musi mu towarzyszyć odpowiednia kontrola, najlepiej w wyspecjalizowanym ośrodku medycznym. W celu zminimalizowania ryzyka uszkodzenia płodu należy w czasie ciąży zapewnić odpowiednie leczenie substytucyjne i przeciwdziałanie objawom odstawiennym. Farmakokinetyka w ciąży zmienna: odnotowano zwiększony klirens i zmniejszone stężenie w osoczu, szczególnie w trzecim trymestrze. Może być konieczne zwiększenie dawki z uwagi na indukcję enzymów w okresie ciąży; w razie objawów odstawiennych również może być konieczne zwiększenie dawki. Dla korzyści płodu może być wskazane podzielenie dawki dobowej, aby uniknąć wysokich stężeń w osoczu i skompensować przyspieszony rozkład metadonu, a tym samym zapobiegać objawom odstawiennym. Zmniejszanie dawki lub odstawienie musi być zawsze przeprowadzane pod ścisłą kontrolą stanu matki i dopiero po dokładnej ocenie bilansu korzyści i ryzyka. Nie należy zachęcać do detoksykacji i zmniejszania dawki w trzecim trymestrze, ponieważ istnieją dowody, że nawet niewielkie zmniejszenie dawki u matki może wiązać się z zagrożeniem płodu i jego zgonem. Postać doustna nie jest zalecana bezpośrednio przed porodem i podczas porodu, ponieważ przedłużony czas trwania działania zwiększa ryzyko depresji oddechowej u noworodków. U noworodków urodzonych przez matki leczone przewlekle metadonem w okresie ciąży mogą wystąpić objawy odstawienne i (lub) depresja oddechowa. Zespół abstynencyjny może wystąpić dopiero po upływie kilku dni od porodu, dlatego oprócz wstępnego monitorowania pod kątem depresji oddechowej noworodki należy poddawać przedłużonemu monitorowaniu pod kątem objawów odstawienia. Około 60-80% noworodków wymaga leczenia szpitalnego z powodu zespołu abstynencyjnego, a proces odstawienia u noworodka powinien być przeprowadzony w odpowiednim oddziale intensywnej opieki medycznej dla dzieci. Dostosowanie dawki (szczególnie zmniejszenie) może być konieczne w ciągu 1-2 tygodni po urodzeniu. Istnieją pewne dowody, że niemowlęta matek otrzymujących leczenie podtrzymujące są bardziej narażone na zespół nagłej śmierci niemowląt (SIDS). Zgłaszano przypadki zaburzeń widzenia u noworodków narażonych na metadon w ciąży, choć występowały tam też inne czynniki i nie ustalono jednoznacznie związku przyczynowego. Laktacja: ograniczone – wydzielany w mleku matki w małych ilościach; stężenie w mleku jest zazwyczaj małe i wzrasta w ciągu pierwszych 30 dni; w badaniach długoterminowych w okresie laktacji stosowano dawki 25-110 mg. Przy decyzji o karmieniu należy uwzględnić poradę specjalistyczną i rozważyć, czy kobieta otrzymuje stałą dawkę podtrzymującą oraz czy nadal stosuje nielegalne substancje; dawka powinna być wówczas jak najmniejsza. Karmiące należy pouczyć, aby monitorowały niemowlę pod kątem sedacji i trudności w oddychaniu oraz w razie ich wystąpienia zwracały się o natychmiastową pomoc lekarską. Ilość w mleku nie jest wystarczająca do pełnego stłumienia objawów odstawiennych u niemowląt karmionych piersią, ale może osłabić nasilenie noworodkowego zespołu abstynencji. Przerwanie karmienia należy przeprowadzać stopniowo, ponieważ nagłe odstawienie od piersi może nasilić objawy odstawienne u niemowlęcia. Płodność: długotrwałe stosowanie opioidów może obniżać stężenia hormonów płciowych, co może prowadzić do zaburzeń płodności u ludzi. Wydaje się, że metadon nie zaburza płodności kobiet. U mężczyzn w programach terapii podtrzymującej metadon zmniejsza stężenie testosteronu w surowicy oraz znacznie obniża objętość ejakulatu i ruchliwość plemników. Liczba plemników pacjentów leczonych metadonem była dwa razy większa niż w grupie kontrolnej, co odzwierciedla brak rozcieńczenia wydzieliny nasiennej.

Może upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu leczenia, wywołując senność i zmniejszenie czujności. Natomiast podczas stabilnej terapii substytucyjnej funkcje psychomotoryczne i poznawcze pozostają niezaburzone, dlatego wpływ jest zwykle żaden lub niewielki. Ocenę zdolności do kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn podejmuje lekarz na podstawie indywidualnych reakcji i dawkowania; bezpieczny czas wznowienia tych czynności jest osobniczo zmienny i decyduje o nim lekarz. Odradza się aktywny udział w ruchu drogowym na początku leczenia, w okresie dostosowywania dawki, przy objawach odstawiennych oraz przy jednoczesnym stosowaniu substancji zaburzających funkcje poznawcze.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, jeden z lepiej rozpuszczalnych opioidów w lipidach, przechodzi jednak dość intensywny metabolizm pierwszego przejścia; biodostępność >80%. Szczyt stężeń w osoczu 1–5 h po pojedynczej dawce doustnej. Stan stacjonarny: osiągany w ciągu 5–7 dni, natomiast wg innych danych czas do stanu stacjonarnego jest zmienny i wynosi od 1 doby do kilku tygodni. Dystrybucja: rozległa dystrybucja tkankowa, wiązanie z białkami rzędu 60–90%, głównym białkiem wiążącym w osoczu jest α1-kwaśna glikoproteina. Wiąże się z albuminami oraz innymi białkami osocza i tkankowymi (prawdopodobnie lipoproteinami); stężenia w płucach, wątrobie i nerkach są zdecydowanie większe niż we krwi. Farmakokinetyka nietypowa – ekstensywne wiązanie z białkami tkankowymi i powolny transport między rezerwuarem tkankowym a osoczem. Przenika do potu, śliny, mleka kobiecego oraz krwi pępowinowej; dyfunduje przez łożysko. Wątroba może pełnić rolę głównego miejsca magazynowania niezmienionego metadonu. Metabolizm: katalizowany głównie przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP2D6 i CYP2B6; udział przypisuje się też CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2. W trakcie leczenia klirens jest przyspieszony wskutek autoindukcji metabolizmu CYP3A4. Przebiega głównie przez N-demetylację z powstaniem głównych metabolitów EDDP i EMDP – oba nieaktywne; w pewnym stopniu zachodzi hydroksylacja do metadolu i N-demetylacja do normetadolu. Zidentyfikowano liczne metabolity, przy czym tylko ok. 2% dawki odpowiada dwóm farmakologicznie czynnym metabolitom. Eliminacja: metadon i jego metabolity wydalane są przez nerki i drogi żółciowe. Wydalane w różnym stopniu z kałem i moczem; ok. 30% dawki z kałem (odsetek zwykle mniejszy przy wyższych dawkach); ok. 75% eliminacji zachodzi w formie niesprzężonej. Wydalanie nerkowe silnie zależy od pH – zwiększa się przy zakwaszeniu moczu (im niższe pH, tym większy klirens). Przy dużych dawkach dominuje wydalanie nerkowe – po dawce >160 mg ok. 60% metadonu odzyskiwane jest w postaci niezmienionej. Od 10 do 45% odzyskanej ilości wydalane z żółcią. Okres półtrwania: po pojedynczej dawce doustnej 12–18 h (średnio 15), a przy regularnym stosowaniu wydłuża się do 13–47 h (średnio 25), odzwierciedlając wówczas jedynie klirens. Długi okres półtrwania sprzyja kumulacji przy dawkach powtarzanych, z dużą zmiennością międzyosobniczą. Efekt kumulacji i wydłużona eliminacja wynikają z wysokiego powinowactwa do tkanek. Dializa: metadon nie ulega dializie; bardzo mało metadonu usuwane jest przez dializę otrzewnową lub hemodializę. Niewydolność nerek: wydalanie nerkowe zmniejszone, lecz stężenia w osoczu pozostają w zwykłym zakresie, a większość dawki eliminowana jest z kałem. Nie ma niebezpieczeństwa nagromadzenia z powodu zatrzymania moczu, ponieważ wydalanie następuje także z kałem. Niewydolność wątroby: ogólne zaburzenia czynności wątroby nie wydają się nadmiernie zaburzać metabolizmu, a dawka podtrzymująca nie musi być zmieniana w stabilnej przewlekłej chorobie wątroby, choć nagłe zmiany stanu wątroby mogą znacząco zmienić dyspozycję metadonu i wymagać korekty dawki. Terminalny okres półtrwania wydłużony z ok. 18,8 h u osób ze zdrową wątrobą do 35,5 h w ciężkiej przewlekłej chorobie wątroby, jednak stężenia w osoczu nie były zwiększone. Populacje szczególne: brak istotnych różnic farmakokinetycznych między kobietami a mężczyznami; klirens jedynie w pewnym stopniu zmniejszony w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). W ciąży stężenia metadonu były zmniejszone u kobiet leczonych podtrzymująco, prawdopodobnie wskutek nasilonego metabolizmu, co może wymagać zwiększenia dawki.