Metamizol sodowy

Pochodna pirazolonu; działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe oraz spazmolityczne. Chemicznie sól sodowa sulfonianu aminofenazonu, o zbliżonych właściwościach. Mechanizm nie w pełni poznany. Metamizol i jego główny metabolit (4-N-metyloaminoantypiryna) działają prawdopodobnie zarówno poprzez ośrodkowy, jak i obwodowy układ nerwowy. Aktywność analgetyczna wynika z hamującego działania na syntezę prostaglandyny w mózgu, poprzez zahamowanie aktywności cyklooksygenazy prostaglandynowej. Hamowanie syntezy prostaglandyny w OUN prowadzi do działania przeciwgorączkowego. Działanie przeciwzapalne, podobnie jak niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), wynika z hamowania przemiany kwasu arachidonowego na etapie cyklooksygenazy i zapobiegania tym samym powstawaniu endonadtlenków kwasu arachidonowego, a w konsekwencji prostaglandyny i tromboksanów.

Ostry, silny ból po urazach lub zabiegach operacyjnych; kolki; ból nowotworowy; inny ostry lub przewlekły, silny ból, gdy inne metody leczenia są przeciwwskazane; wysoka gorączka niereagująca na inne leczenie. Podanie pozajelitowe wskazane tylko wtedy, gdy podanie doustne nie jest możliwe.

Dawkę dobiera się indywidualnie, zależnie od nasilenia bólu lub gorączki oraz reakcji pacjenta; zasadnicze znaczenie ma wybór najmniejszej dawki umożliwiającej opanowanie bólu i gorączki. Dzieci i młodzież do 14 lat: pojedyncza dawka 8–16 mg na kilogram masy ciała. W gorączce u dzieci na ogół wystarczająca jest dawka 10 mg na kilogram masy ciała. Dorośli i młodzież od 15 lat (mc. >53 kg): maksymalnie 1000 mg w dawce pojedynczej. Pojedynczą dawkę można przyjmować nie częściej niż 4 razy na dobę w odstępach 6–8 godzin. Podanie pozajelitowe (dożylne, domięśniowe), dawki wg masy ciała i wieku: 5–8 kg (3–11 miesięcy) – dawka pojedyncza 50–100 mg, maks. dobowa 200–400 mg; 9–15 kg (1–3 lata) – 100–250 mg, maks. 400–1000 mg; 16–23 kg (4–6 lat) – 150–400 mg, maks. 600–1600 mg; 24–30 kg (7–9 lat) – 200–500 mg, maks. 800–2000 mg; 31–45 kg (10–12 lat) – 250–700 mg, maks. 1000–2800 mg; 46–53 kg (13–14 lat) – 400–900 mg, maks. 1600–3600 mg; >53 kg (≥15 lat) – 500–1000 mg, maks. 2000–4000 mg. W razie potrzeby dawkę pojedynczą można zwiększyć do 2500 mg, a dawkę dobową do 5000 mg. Podanie doustne (krople): dorośli i młodzież powyżej 15 lat (>53 kg) – maksymalnie 1000 mg w dawce pojedynczej. Ponieważ dawka 10 mg metamizolu na kilogram masy ciała jest zazwyczaj wystarczająca dla dzieci z gorączką, alternatywnie pojedyncze dawki wg masy ciała lub wieku: 9–15 kg (1–3 lata) 100–150 mg; 16–23 kg (4–6 lat) 150–225 mg; 24–30 kg (7–9 lat) 250–300 mg; 31–45 kg (10–12 lat) 325–450 mg; 46–53 kg (13–14 lat) 450–525 mg. Początek działania: wyraźnego działania można spodziewać się w ciągu 30 minut od podania pozajelitowego. Po podaniu doustnym – w ciągu od 30 do 60 minut. Czas leczenia: zależy od rodzaju i nasilenia choroby. Podczas długotrwałego leczenia należy przeprowadzać regularne badania krwi, w tym morfologię krwi z rozmazem. Osoby w podeszłym wieku, pacjenci osłabieni oraz ze zmniejszonym klirensem kreatyniny: dawkę należy zmniejszyć ze względu na możliwość wydłużenia czasu eliminacji z organizmu produktów metabolizmu metamizolu. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: szybkość eliminacji jest zmniejszona, dlatego należy unikać wielokrotnego podawania dużych dawek. Nie ma konieczności zmniejszenia dawki, gdy produkt stosowany jest przez krótki czas. Doświadczenia związane z długotrwałym stosowaniem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nerek są niewystarczające. Droga podania: dożylnie, domięśniowo lub doustnie. Sposób podawania zależy od pożądanego efektu terapeutycznego i stanu pacjenta; w wielu przypadkach podanie doustne jest wystarczające, aby osiągnąć zadowalający efekt. Gdy konieczny jest szybki efekt albo podanie doustne lub doodbytnicze nie jest możliwe, zalecane jest podanie dożylne lub domięśniowe. Krople doustne przyjmuje się z niewielką porcją wody (około ½ szklanki). We wstrzyknięciu domięśniowym należy zawsze stosować roztwór ogrzany do temperatury ciała. Roztwór można rozcieńczać 0,9% roztworem soli fizjologicznej, jednak taka mieszanina ma ograniczoną stabilność i należy ją natychmiast podać; ze względu na możliwość wystąpienia niezgodności nie zaleca się podawania we wstrzyknięciach lub infuzjach razem z innymi lekami. Postać dożylna/domięśniowa: nie jest zalecana u niemowląt w wieku poniżej 3 miesięcy; dla dzieci w wieku poniżej 3. miesiąca życia dostępne są inne postacie farmaceutyczne. Środki ostrożności przy podaniu pozajelitowym: należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania pojedynczej dawki większej niż 1000 mg, ponieważ istnieje podejrzenie, iż krytyczny spadek ciśnienia krwi (niezwiązany z wystąpieniem reakcji alergicznej) jest zależny od zastosowanej dawki. Podczas podawania drogą pozajelitową pacjent powinien znajdować się w pozycji leżącej i pod ścisłym nadzorem lekarza. W celu zminimalizowania ryzyka reakcji hipotensyjnej oraz umożliwienia przerwania podawania po pierwszych objawach reakcji anafilaktycznej lub anafilaktoidalnej wstrzyknięcie dożylne należy wykonywać bardzo powoli, nie szybciej niż 500 mg na minutę.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pirazolony lub pirazolidyny, w tym po przebytej agranulocytozie po tych substancjach - przebyta agranulocytoza wywołana metamizolem, innymi pirazolonami lub pirazolidynami - ciężkie reakcje skórne w przeszłości po pirazolonach lub pirazolidynach - zespół astmy analgetycznej lub nietolerancja leków przeciwbólowych z pokrzywką albo obrzękiem naczynioruchowym oraz reakcje anafilaktoidalne (skurcz oskrzeli, nieżyt nosa) na salicylany, paracetamol, diklofenak, ibuprofen, indometacynę lub naproksen - zaburzenia czynności szpiku kostnego lub układu krwiotwórczego, np. po leczeniu cytostatykami - wrodzony niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej - ostra przerywana porfiria wątrobowa - trzeci trymestr ciąży - niedociśnienie i niestabilność krążenia Ostrożnie: - astma oskrzelowa, zwłaszcza ze współistniejącym zapaleniem zatok przynosowych i polipami nosa - przewlekła pokrzywka - nietolerancja barwników (np. tartrazyny) lub konserwantów (np. benzoesanów) - nietolerancja alkoholu mogąca wskazywać na nierozpoznany zespół astmy analgetycznej - atopia - wcześniejsze niedociśnienie tętnicze, hipowolemia, odwodnienie, niestabilne krążenie lub początkowa niewydolność krążenia, np. zawał serca lub uraz wielonarządowy - wysoka gorączka - konieczność bezwzględnego unikania spadków ciśnienia, np. ciężka choroba wieńcowa lub istotne zwężenie naczyń domózgowych - zaburzenia czynności nerek lub wątroby - zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Indukcja enzymów metabolizujących: metamizol może indukować enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, co przy jednoczesnym podawaniu z bupropionem, efawirenzem, metadonem, walproinianem, cyklosporyną, takrolimusem lub sertraliną może zmniejszać stężenie tych leków w osoczu i ograniczać ich skuteczność kliniczną; zaleca się ostrożność i w razie potrzeby monitorowanie odpowiedzi klinicznej i (lub) stężenia leku. Osobno wskazuje się, że metamizol może obniżać stężenia bupropionu we krwi, dlatego jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności. Jednoczesne stosowanie z chloropromazyną może wywołać ciężką hipotermię. Skojarzenie z metotreksatem może nasilać jego hemotoksyczność, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania obu leków. Metamizol może zmniejszać wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, dlatego wymaga ostrożności u pacjentów przyjmujących małe dawki kwasu acetylosalicylowego w celu ochrony sercowo-naczyniowej. Interakcje klasowe pochodnych pirazolonu: znany potencjał interakcji z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, kaptoprylem, litem i triamterenem oraz wpływu na skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych i moczopędnych; nie ustalono, w jakim stopniu takie interakcje wywołuje sam metamizol. Wpływ na wyniki badań: leczenie metamizolem może zaburzać wyniki testów laboratoryjno-diagnostycznych opartych na reakcji Trindera lub reakcjach podobnych (m.in. oznaczanie kreatyniny, triglicerydów, cholesterolu HDL i kwasu moczowego w surowicy).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko leukopenia; bardzo rzadko agranulocytoza (w tym przypadki zgonu) oraz małopłytkowość; z nieznaną częstością niedokrwistość aplastyczna i pancytopenia, w tym przypadki śmiertelne. Reakcje te mogą wystąpić nawet u osób, u których metamizol był wcześniej stosowany bez powikłań; pojedyncze doniesienia wskazują, że ryzyko agranulocytozy może się zwiększyć przy podawaniu dłużej niż jeden tydzień. Agranulocytoza nie zależy od dawki i może wystąpić w dowolnym momencie leczenia, a nawet krótko po jego zakończeniu. Typowe objawy: gorączka, dreszcze, bóle gardła, trudności w połykaniu oraz stan zapalny błony śluzowej jamy ustnej, nosa, gardła oraz okolicy narządów płciowych i odbytu; u pacjentów otrzymujących antybiotyki objawy mogą mieć niewielkie nasilenie; węzły chłonne i śledziona mogą pozostać bez zmian lub być tylko nieznacznie powiększone. Opadanie krwinek czerwonych jest znacznie przyspieszone, liczba granulocytów znacznie się zmniejsza lub granulocyty zanikają całkowicie; zwykle, lecz nie zawsze, wartości hemoglobiny, erytrocytów i płytek krwi pozostają prawidłowe. Typowe objawy trombocytopenii obejmują zwiększoną tendencję do krwawień i wybroczyny w obrębie skóry i błon śluzowych. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne; bardzo rzadko zespół astmy analgetycznej (u tych pacjentów reakcje uczuleniowe objawiają się typowymi napadami astmy); z nieznaną częstością wstrząs anafilaktyczny. Reakcje te występują w szczególności po podaniu pozajelitowym, mogą być ciężkie i zagrażać życiu oraz mogą rozwinąć się pomimo wcześniejszego stosowania metamizolu bez powikłań. Mogą pojawić się w trakcie wstrzyknięcia, bezpośrednio po podaniu lub w ciągu kilku godzin, najczęściej jednak w pierwszej godzinie po podaniu. Reakcje mniej nasilone typowo mają postać zmian skórnych i w obrębie błon śluzowych (świąd, pieczenie, zaczerwienienie, pokrzywka, obrzęk), duszności, rzadziej zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Odczyny lżejsze mogą przechodzić w cięższe formy z uogólnioną pokrzywką, ciężkim obrzękiem naczynioruchowym (także krtani), ciężkim skurczem oskrzeli, zaburzeniami rytmu serca, spadkiem ciśnienia tętniczego (niekiedy poprzedzonym jego wzrostem) i wstrząsem. Zaburzenia serca: z nieznaną częstością zespół Kounisa. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często reakcje hipotensyjne podczas lub po podaniu, prawdopodobnie uwarunkowane farmakologicznie, bez objawów reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych, mogące prowadzić do nadmiernego zmniejszenia ciśnienia tętniczego; szybkie podanie dożylne zwiększa ryzyko niedociśnienia. Zależny od dawki, znaczący spadek ciśnienia tętniczego może wystąpić w przypadku hiperpireksji bez innych objawów nadwrażliwości. Zaburzenia żołądka i jelit: z nieznaną częstością zgłaszano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: z nieznaną częstością polekowe uszkodzenie wątroby, w tym ostre zapalenie wątroby, żółtaczka, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często wysypka polekowa; rzadko wysypka (np. plamkowo-grudkowa); bardzo rzadko zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka (TEN), wymagające przerwania leczenia; z nieznaną częstością reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). W związku z leczeniem metamizolem zgłaszano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko nagłe pogorszenie czynności nerek – w niektórych przypadkach może rozwijać się białkomocz, skąpomocz lub bezmocz albo ostra niewydolność nerek; może wystąpić także śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: w miejscu wstrzyknięcia może wystąpić ból i miejscowe odczyny, bardzo rzadko w postaci zapalenia żył. Zgłaszano czerwone zabarwienie moczu związane z nieszkodliwym metabolitem – kwasem rubazonowym – występującym w małym stężeniu. Dodatkowo metamizol uznano za odpowiedzialny za przypadek polekowej toksycznej nekrolizy naskórka.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. Na podstawie opublikowanych danych o kobietach narażonych na metamizol w pierwszym trymestrze (n=568) nie zidentyfikowano dowodów działania teratogennego ani toksycznego na zarodek. W wybranych przypadkach dopuszczalne może być podanie pojedynczych dawek w pierwszym i drugim trymestrze, gdy nie ma innej możliwości leczenia; zasadniczo jednak stosowanie w pierwszym i drugim trymestrze nie jest zalecane. Stosowanie w trzecim trymestrze wiąże się ze szkodliwym wpływem na płód (zaburzenie czynności nerek i zwężenie przewodu tętniczego), dlatego jest przeciwwskazane w trzecim trymestrze. W razie niezamierzonego przyjęcia w trzecim trymestrze należy kontrolować płyn owodniowy i przewód tętniczy w badaniu ultrasonograficznym i echokardiograficznym. Mimo że metamizol jest jedynie słabym inhibitorem syntezy prostaglandyn, nie można wykluczyć powikłań okołoporodowych związanych ze zmniejszeniem agregacji płytek u płodu i matki. Przenika przez barierę łożyska. W badaniach na zwierzętach wykazywał toksyczność reprodukcyjną, lecz nie działanie teratogenne. Laktacja: ograniczone – produkty rozkładu metamizolu przenikają do mleka w znaczących ilościach i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia. Należy w szczególności unikać wielokrotnego stosowania w okresie karmienia piersią. Po jednorazowym przyjęciu zaleca się odciąganie i wylewanie pokarmu przez 48 godzin od podania.

W zalecanym zakresie dawkowania nie zaobserwowano upośledzenia zdolności koncentracji i reagowania. Przy stosowaniu większych dawek należy jednak, ze względów ostrożności, uwzględnić możliwość upośledzenia tych zdolności i zrezygnować z obsługiwania maszyn, prowadzenia pojazdów lub wykonywania niebezpiecznych czynności. Dotyczy to zwłaszcza jednoczesnego zastosowania w połączeniu z alkoholem.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym metamizol ulega całkowitej hydrolizie do czynnego farmakologicznie metabolitu 4-N-metyloaminoantypiryny (MAA), którego biodostępność wynosi około 90% i jest nieco większa po podaniu doustnym niż pozajelitowym. Pokarm nie wpływa na wchłanianie metamizolu. Bezwzględna biodostępność roztworu podawanego domięśniowo mierzona pod względem AUC stężenia 4-MAA w osoczu wynosi 87%. Bezwzględna biodostępność roztworu doustnego, mierzona na podstawie AUC dla stężeń 4-MAA w osoczu, wynosi 81%. Metabolizm: główny metabolit metamizolu, MAA, ulega dalszemu metabolizmowi w wątrobie poprzez utlenianie, demetylację, a następnie acetylację. Działanie kliniczne wykazuje głównie MAA, a w pewnym stopniu także jej metabolit, 4 aminoantypiryna (AA). Wartość pola pod krzywą (AUC) dla AA wynosi około 25% pola pod krzywą dla MAA. Metabolity 4-N-acetyloaminoantypiryna (AAA) i 4-N-formyloaminoantypiryna (FAA) są prawdopodobnie farmakologicznie nieaktywne. Farmakokinetyka wszystkich metabolitów metamizolu ma charakter nieliniowy. Podczas krótkotrwałego leczenia kumulacja metabolitów ma niewielkie znaczenie. Wiązanie z białkami osocza: 58% dla MAA, 48% dla AA, 18% dla FAA i 14% dla AAA. Dystrybucja: metamizol przenika przez łożysko. Metabolity metamizolu są wydzielane do mleka kobiecego. Eliminacja i okres półtrwania: po podaniu dożylnym okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy wynosi dla metamizolu około 14 minut. Okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy wynosił odpowiednio 2,7 ± 0,5 godziny dla MAA, 3,7 ± 1,3 godziny dla AA, 9,5 ± 1,5 godziny dla AAA i 11,2 ± 1,5 godziny dla FAA. Wydalanie głównie nerkowe: około 96% znakowanej izotopem promieniotwórczym dawki wykrywane jest w moczu, a około 6% w kale. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki można było zidentyfikować 85% wydalonych z moczem metabolitów, z czego 3 ± 1% stanowiła MAA, 6 ± 3% AA, 26 ± 8% AAA i 23 ± 4% FAA. Klirens nerkowy po pojedynczej doustnej dawce 1 g metamizolu wynosił dla MAA 5 ± 2 ml/min, dla AA 38 ± 13 ml/min, dla AAA 61 ± 8 ml/min i dla FAA 49 ± 5 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku i z zaburzeniami wątroby: u pacjentów w podeszłym wieku AUC wzrasta 2-3-krotnie. U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji MAA i FAA po podaniu pojedynczej dawki doustnej zwiększa się około 3-krotnie, natomiast w przypadku AA i AAA okres półtrwania nie wzrósł w tym samym stopniu. U tych pacjentów należy unikać stosowania dużych dawek leku. Zaburzenia czynności nerek: dostępne dane na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wskazują na zmniejszoną szybkość eliminacji niektórych metabolitów (AAA i FAA). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy unikać stosowania dużych dawek. Dzieci i młodzież: u dzieci obserwuje się szybszą eliminację metabolitów niż u dorosłych.