Metoksyfluran

Lotny halogenowany środek znieczulający podawany wziewnie; należy do lotnych halogenowanych anestetyków stosowanych drogą wziewną. W niskich dawkach, wdychany przez przytomnych pacjentów, wykazuje działanie przeciwbólowe. Mechanizm działania przeciwbólowego nie został w pełni wyjaśniony. Wykazuje dobre właściwości analgetyczne. Właściwości farmakodynamiczne: w dawkach przeciwbólowych może obniżać ciśnienie krwi, czemu może towarzyszyć bradykardia; rytm serca zwykle pozostaje regularny, choć może wystąpić senność. Uczula mięsień sercowy na aminy sympatykomimetyczne (adrenalinę) w mniejszym stopniu niż halotan; zaburzenia rytmu występują rzadko. Minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wynosi 0,16%, jednak z powodu niskiej prężności par indukcja znieczulenia ogólnego jest powolna. W stosowanych stężeniach nie powoduje istotnego zwiotczenia mięśni szkieletowych. Nie rozluźnia macicy i wywiera niewielki wpływ na jej czynność skurczową podczas porodu.

Doraźne łagodzenie bólu o nasileniu od umiarkowanego do silnego, w następstwie urazu, u przytomnych dorosłych.

Podanie wziewne; wdychany za pośrednictwem inhalatora przeznaczonego do jednorazowego użytku. Dorośli: dawka pojedyncza to jedna butelka zawierająca 3 ml. W razie potrzeby można zastosować drugą butelkę 3 ml. Dawki maksymalne: maksymalna dawka dobowa 6 ml, bez podawania w następujące po sobie dni; maksymalna całkowita dawka tygodniowa nie powinna przekraczać 15 ml. Częstość podawania zapewniająca bezpieczne stosowanie nie została ustalona. Stosowany w możliwie najniższej skutecznej dawce. Charakterystyka działania: początek działania przeciwbólowego szybki, po pierwszych 6‒10 wdechach. Ciągła inhalacja zawartości jednej butelki 3 ml daje działanie przeciwbólowe utrzymujące się 25‒30 minut; czas ten można wydłużyć przez przerywane stosowanie. Inhalacje wykonywane w sposób przerywany dla odpowiedniej kontroli bólu; dawkę wdychaną można dostosowywać do poziomu odczuwanego bólu. Zaburzenia czynności nerek: ostrożnie w stanach klinicznych mogących prowadzić do uszkodzenia nerek. Zaburzenia czynności wątroby: baczna ocena kliniczna przy stosowaniu częściej niż raz w okresie trzech miesięcy. Dzieci i młodzież: nie stosować poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne fluorowane środki znieczulające - hipertermia złośliwa, także genetyczna predyspozycja do niej - ciężka reakcja niepożądana na wziewne środki znieczulające w wywiadzie osobniczym lub rodzinnym - uszkodzenie wątroby po wcześniejszym stosowaniu metoksyfluranu lub halogenowanych węglowodorowych środków znieczulających, obecne lub przebyte - klinicznie istotne zaburzenia czynności nerek - zaburzenia świadomości o dowolnej przyczynie, w tym uraz głowy, substancje psychoaktywne, alkohol - klinicznie jawna niestabilność sercowo-naczyniowa - klinicznie jawna depresja oddechowa Ostrożnie: - podeszły wiek oraz obecność czynników ryzyka chorób nerek - stany kliniczne mogące prowadzić do uszkodzenia nerek - choroba wątroby lub ryzyko zaburzeń jej czynności, m.in. przyjmowanie induktorów enzymów wątrobowych - powtórne podanie w okresie ostatnich trzech miesięcy ze względu na zwiększone ryzyko uszkodzenia wątroby - podeszły wiek z uwagi na ryzyko spadku ciśnienia krwi - ryzyko depresji oddechowej i hipoksji, wymagające monitorowania oddechu

Metabolizm zależny od CYP450: metoksyfluran jest metabolizowany przez enzymy CYP450, głównie CYP2E1 i CYP2B6 oraz w pewnym stopniu przez CYP2A6. Induktory tych izoenzymów – alkohol i izoniazyd (CYP2E1), fenobarbital i ryfampicyna (CYP2A6) oraz karbamazepina, efawirenz, ryfampicyna, newirapina (CYP2B6) – mogą przyspieszać metabolizm metoksyfluranu i zwiększać ryzyko toksyczności, dlatego jednoczesnego stosowania należy unikać. Historycznie, gdy metoksyfluran stosowano w wyższych dawkach znieczulających (40–60 ml), indukcja enzymów wątrobowych (np. barbiturany) nasilała metabolizm, co skutkowało zgłoszeniami kilku przypadków toksycznego uszkodzenia nerek. Leki nefrotoksyczne: należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami o działaniu nefrotoksycznym (środki kontrastowe, niektóre antybiotyki) z powodu addytywnego toksycznego uszkodzenia nerek. Do antybiotyków o znanym potencjale nefrotoksycznym należą tetracyklina, gentamycyna, kolistyna, polimyksyna B i amfoterycyna B; zaleca się unikanie sewofluranu po metoksyfluranie, ponieważ sewofluran zwiększa stężenie jonów fluorkowych w osoczu, z którym wiąże się nefrotoksyczne działanie metoksyfluranu. Depresja OUN: substancje działające depresyjnie na OUN – opioidy, leki sedatywne, nasenne, środki do znieczulenia ogólnego, fenotiazyna, trankwilizatory, leki zwiotczające mięśnie, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym oraz alkohol – mogą nasilać działanie depresyjne metoksyfluranu. Przy jednoczesnym stosowaniu opioidów wskazana jest szczególna obserwacja pacjenta, zgodnie z praktyką kliniczną dotyczącą terapii opioidami. Wpływ na układ krążenia: charakterystyczny dla całej grupy farmakologicznej depresyjny wpływ na układ krążenia może ulec nasileniu przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o depresyjnym wpływie na krążenie, np. praktololu podawanego dożylnie w trakcie operacji kardiochirurgicznych. Historycznie, przy dawkach znieczulających, łączne stosowanie z lekami zmniejszającymi rzut minutowy serca (np. barbiturany) zmniejszało przepływ krwi w nerkach i nasilało niekorzystny wpływ na nerki.

Ciężkie, zależne od dawki toksyczne uszkodzenie nerek związane jest wyłącznie z wysokimi dawkami stosowanymi przez dłuższy czas w znieczuleniu ogólnym; ryzyko wystąpienia ciężkiego zależnego od dawki toksycznego uszkodzenia nerek związane jest wyłącznie z podawaniem wysokich dawek metoksyfluranu przez dłuższy czas podczas znieczulenia ogólnego. Najczęstsze, nieciężkie: reakcje ze strony OUN ‒ zawroty głowy i senność; ogólnie łatwo odwracalne. Bardzo często: zawroty głowy; odczuwanie upojenia alkoholowego. Często: euforia; ból głowy, senność, zaburzenia smaku; kaszel; nudności; nadmierna potliwość; osłabienie, nieprawidłowe samopoczucie, dreszcze, odczuwanie odprężenia. Niezbyt często: niepokój, depresja, zaburzenia uwagi, afekt niedostosowany, werbigeracje; niepamięć, dyzartria, parestezja, obwodowa neuropatia czuciowa; zaburzenia widzenia; zaczerwienienie skóry, nadciśnienie, niedociśnienie; suchość w ustach, dyskomfort w jamie ustnej, świąd jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, wymioty; wzmożone łaknienie; niewydolność nerek. W tej kategorii również wzrosty parametrów laboratoryjnych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwiększenie poziomu kreatyniny we krwi. Nadwrażliwość: reakcje nadwrażliwości. Częstość nieznana / zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu: niestabilność emocjonalna, pobudzenie, stany splątania, dysocjacja, niepokój (zwłaszcza ruchowy); odmienne stany świadomości, oczopląs; zadławienie, hipoksja, depresja oddechowa. Ze strony wątroby: niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka, uszkodzenie wątroby. Charakter działań niepożądanych wynikający z farmakologii klasy anestetyków halogenowanych: depresja oddechowa, hipotensja i hipertermia złośliwa. Metoksyfluran zaburza czynność nerek w sposób zależny od dawki wskutek działania uwolnionych jonów fluorkowych na cewkę dalszą i może wywołać wielomoczową lub skąpomoczową niewydolność nerek, z wyraźną oksalurią. Nefrotoksyczność jest większa niż w przypadku innych anestetyków halogenowanych ze względu na wolniejszy metabolizm w ciągu kilku dni, prowadzący do przedłużonego wytwarzania jonów fluorkowych oraz do powstawania innych potencjalnie nefrotoksycznych substancji. Rzadko: arytmie występują rzadko, gdyż metoksyfluran uwrażliwia mięsień sercowy na sympatykomimetyki w mniejszym stopniu niż halotan. Dodatkowo opisywano: zatrzymanie krążenia, żołądkowo-jelitowe działania niepożądane, majaczenie oraz przedłużoną pooperacyjną senność.

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; nieliczne badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na morfologię nasienia. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na płodność. W łagodzeniu bólu porodowego: opisano pojedynczy przypadek depresji oddechowej noworodka związanej z wysokim stężeniem metoksyfluranu u płodu; przy niższych stężeniach lub krótszej ekspozycji na wyższe stężenie, zgodnie z zaleceniami dawkowania, wpływ na płód był nieznaczny. W badaniach nad łagodzeniem bólu porodowego nie stwierdzono powikłań u płodów matek otrzymujących metoksyfluran przeciwbólowo. Wskazana ostrożność w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Laktacja: brak wystarczających danych o przenikaniu do mleka matki – zalecana ostrożność u kobiet karmiących piersią.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy i senność. W razie senności lub zawrotów głowy należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i początek działania: po inhalacji opary szybko przenikają z płuc do krwiobiegu, co skutkuje bardzo szybkim początkiem działania przeciwbólowego. Współczynnik podziału krew/gaz jest wysoki; współczynniki podziału: woda/gaz ‒ 4,5, krew/gaz – 13, tłuszcz/gaz – 825. Po dawce 3 ml wdychanej z przerwami w ciągu godziny: t max wynosi 0,25 h (zakres 0,08–0,75 h), C max 32,39 µg/ml, AUC 28,95 h·µg/ml. Dystrybucja: związek wysoce lipofilowy – bardzo dobrze rozpuszczalny w tkance tłuszczowej, przez co wydalanie może być powolne; szczytowe stężenia fluoru w osoczu występują 2–4 dni po dawce. Łatwo dystrybuowany do tkanki tłuszczowej, skąd jest powoli uwalniany przez wiele dni. Metabolizm: podlega metabolizmowi w większym stopniu niż inne wziewne anestetyki. Metabolizowany na drodze dechloracji i O-demetylacji w wątrobie przez enzymy CYP 450, głównie CYP 2E1, CYP 2B6 i CYP 2A6. Około 50–70% wchłoniętej dawki jest metabolizowane w wątrobie do wolnego fluoru, kwasu szczawiowego, kwasu difluorometoksyoctowego i kwasu dichlorooctowego. Wolny fluor i kwas szczawiowy działają nefrotoksycznie w stężeniach wyższych niż osiągane po pojedynczych dawkach przeciwbólowych. Wydalanie: po inhalacji następuje szybkie wydalanie z osocza, przy czym stężenia metoksyfluranu w naczyniach żylnych powracają do wartości początkowych w ciągu 24 h. Stężenia metabolitu – nieorganicznego związku fluoru – narastają wolniej (mediana t max 1,5 h) i są wydalane stopniowo, ze znacznymi stężeniami w osoczu żylnym po 48 h. Okres półtrwania (po dawce 3 ml): mediana we krwi żylnej 3,16 h (zakres 1,06–7,89 h), a nieorganicznego związku fluoru 33,30 h (zakres 23,50–51,20 h). Profile farmakokinetyczne cechują się dużą zmiennością międzyosobniczą. Około 60% jest wydalane z moczem w postaci organicznych związków fluoru, fluoru wolnego i kwasu szczawiowego; reszta wydychana w postaci niezmienionej lub jako dwutlenek węgla. Nefrotoksyczność zależna od metabolizmu: upośledza czynność nerek w sposób zależny od dawki wskutek działania uwalnianego fluoru na kanalik dalszy; może wywołać wielomoczową lub skąpomoczową niewydolność nerek z wyraźną oksalurią. Nefrotoksyczność jest większa niż w przypadku innych halogenowanych anestetyków z powodu wolniejszego metabolizmu trwającego kilka dni, co prowadzi do przedłużonego wytwarzania jonów fluoru, oraz metabolizmu do innych potencjalnie nefrotoksycznych substancji. Czynniki populacyjne: krótszy czas do maksymalnego stężenia fluoru we krwi obserwuje się u osób otyłych niż u osób bez otyłości oraz u pacjentów w podeszłym wieku. Czynność nerek: przeciwwskazany w niewydolności nerek; w czasie znieczulenia należy monitorować czynność nerek i diurezę. Inne: przenika przez łożysko.