Metoprolol

Kardioselektywny beta-adrenolityk. Selektywny lek beta-1-adrenolityczny – blokuje receptory beta-1 adrenergiczne w sercu w dawkach znacznie mniejszych niż konieczne do zablokowania receptorów beta-2-adrenergicznych. Pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, o niewielkim działaniu stabilizującym błony komórkowe lub bez takiego działania. Zmniejsza lub hamuje pobudzające działanie katecholamin (uwalnianych zwłaszcza pod wpływem stresu fizycznego lub psychicznego) na serce. Zmniejsza tachykardię, zwiększoną pojemność minutową i kurczliwość serca wywoływane nagłym wyrzutem katecholamin, a ponadto obniża ciśnienie tętnicze.

Nadciśnienie tętnicze nadciśnienie tętnicze; dławica piersiowa; zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza częstoskurcz nadkomorowy; zapobieganie zgonowi z przyczyn sercowych i ponownemu zawałowi mięśnia sercowego po przebytej ostrej fazie zawału serca; kołatanie serca spowodowane zaburzeniami czynnościowymi serca; zapobieganie migrenie. Niewydolność serca: stabilna przewlekła łagodna do umiarkowanej niewydolność serca z zaburzoną czynnością skurczową komór (frakcja wyrzutowa ≤ 40%) – oprócz standardowego leczenia inhibitorami ACE i lekami moczopędnymi oraz ewentualnie glikozydami nasercowymi. Dzieci i młodzież: w wieku od 6 do 18 lat – nadciśnienie tętnicze.

Podanie doustne, raz na dobę, niezależnie od posiłków; tabletki połyka się w całości lub podzielone (bez żucia i kruszenia), popijając wodą. Dawki podawane jako bursztynian, z równoważnikiem winianu. Dawkę ustala się indywidualnie, zależnie od częstości tętna i skuteczności leczenia. Nadciśnienie tętnicze: w łagodnym do umiarkowanego 47,5 mg bursztynianu (odpowiednik 50 mg winianu) raz na dobę. W razie potrzeby zwiększenie do 95–190 mg bursztynianu (100–200 mg winianu)/dobę lub dołączenie innego leku przeciwnadciśnieniowego. Dławica piersiowa: 47,5–190 mg bursztynianu (50–200 mg winianu) raz na dobę. W dławicy nocnej podanie wieczorem. Zaburzenia rytmu serca: 47,5–190 mg bursztynianu (50–200 mg winianu) raz na dobę. Profilaktyka po zawale mięśnia sercowego: 95–190 mg bursztynianu (odpowiednik 200 mg winianu) raz na dobę. Kołatania serca w czynnościowych zaburzeniach serca: 47,5 mg lub 95 mg bursztynianu (50 lub 100 mg winianu) raz na dobę; w razie potrzeby do 190 mg bursztynianu (200 mg winianu). Zapobieganie migrenie: 95–190 mg bursztynianu (100–200 mg winianu) raz na dobę. Stabilna objawowa niewydolność serca (jako uzupełnienie innego leczenia, dawka indywidualna): w klasie III–IV wg NYHA dawka początkowa 11,88 mg bursztynianu (odpowiednik 12,5 mg winianu) raz na dobę w pierwszym tygodniu, ze zwiększeniem do 23,75 mg bursztynianu (25 mg winianu)/dobę w drugim tygodniu. W klasie II wg NYHA dawka początkowa 23,75 mg bursztynianu (25 mg winianu) raz na dobę przez pierwsze dwa tygodnie. Następnie podwojenie dawki, ze zwiększaniem co drugi tydzień do 190 mg bursztynianu (200 mg winianu)/dobę lub do dawki maksymalnie tolerowanej; taka też dawka docelowa w leczeniu długotrwałym. Po każdym zwiększeniu dawki staranna ocena stanu pacjenta. Przy spadku ciśnienia może być konieczne zmniejszenie dawki równocześnie stosowanego leku; spadek ciśnienia nie musi uniemożliwiać dalszego stosowania, dawkę zmniejsza się do ustabilizowania stanu. Dzieci i młodzież – nadciśnienie tętnicze: powyżej 6 lat dawka początkowa 0,48 mg/kg mc. raz na dobę. Przy braku odpowiedzi zwiększenie do 0,95 mg/kg mc., nie więcej niż 47,5 mg bursztynianu. Przy dalszym braku odpowiedzi zwiększenie do maksymalnej dawki dobowej 1,9 mg/kg mc.; nie oceniano dawek większych niż 190 mg raz na dobę. Nie zaleca się poniżej 6 lat (brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie). Zaburzenia czynności nerek: dawkę zwiększać ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności wątroby: w ciężkich zaburzeniach wydalanie bursztynianu metoprololu jest zmniejszone, co niekiedy wymaga zmniejszenia dawki. Podeszły wiek: brak danych powyżej 80 lat; dawkę zwiększać ze szczególną ostrożnością. Odstawienie: po dłuższym stosowaniu (zwłaszcza w niewydolności serca, chorobie niedokrwiennej serca lub po zawale) odstawianie stopniowe, przez co najmniej dwa tygodnie, zmniejszając dawkę o połowę aż do najmniejszej dawki; ostatnią dawkę stosować przez co najmniej cztery dni przed całkowitym odstawieniem. Przy dolegliwościach procedurę spowolnić. Nagłe odstawienie grozi zaostrzeniem niewydolności serca, nagłą śmiercią sercową, niedokrwieniem mięśnia sercowego z nasileniem dławicy lub zawałem, bądź nawrotem nadciśnienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne beta-adrenolityki (możliwa nadwrażliwość krzyżowa) - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia - blok zatokowo-przedsionkowy wysokiego stopnia - zespół chorego węzła zatokowego (poza pacjentami z wszczepionym stymulatorem serca) - nieleczona niewydolność serca z obrzękiem płuc, zastojem lub niedociśnieniem oraz jednoczesne stosowanie leków o dodatnim działaniu inotropowym (agonistów receptorów beta) - u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca: niestabilna, niewyrównana postać z obrzękiem płuc, hipoperfuzją lub niedociśnieniem, leczenie beta-sympatykomimetykami o działaniu inotropowo dodatnim, czynność serca <68 uderzeń/min w spoczynku przed leczeniem oraz powtarzające się ciśnienie tętnicze poniżej 100 mmHg - objawowa, klinicznie istotna bradykardia zatokowa (czynność serca poniżej 50 uderzeń/min w spoczynku przed leczeniem) - niedociśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe <90 mm Hg) - wstrząs - ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego - kwasica - ciężka astma oskrzelowa lub przewlekła obturacyjna choroba płuc - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy (innych niż inhibitory MAO-B) - jednoczesne dożylne podanie antagonistów wapnia typu werapamilu i diltiazemu lub innych leków przeciwarytmicznych (np. dyzopiramidu), poza oddziałem intensywnej opieki medycznej Ostrożnie: - blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (ryzyko progresji do całkowitego bloku) - cukrzyca z wahaniami stężenia glukozy oraz ścisły post - guz chromochłonny (konieczna wcześniejsza i równoczesna terapia alfa-adrenolitykami) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - ostry zawał mięśnia sercowego z niestabilnością hemodynamiczną (podanie dopiero po ustabilizowaniu) - łuszczyca obecna lub w wywiadzie osobniczym albo rodzinnym - astma (wymaga jednoczesnego leczenia beta-2-sympatykomimetykami z ewentualnym zwiększeniem ich dawki) - pacjenci poddawani zabiegom niekardiochirurgicznym z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (ryzyko bradykardii, niedociśnienia i udaru mózgu przy dużych dawkach początkowych) - skłonność do reakcji anafilaktycznych (cięższy przebieg wstrząsu anafilaktycznego) - dławica Prinzmetala (możliwe zwiększenie liczby i wydłużenie czasu trwania napadów) - objawy zespołu oczno-śluzówkowo-skórnego (suchość oczu, wysypka) - zaburzenia obwodowego krążenia tętniczego (np. choroba lub zespół Raynauda, chromanie przestankowe) - nadczynność tarczycy (maskowanie objawów klinicznych) - niewydolność serca ze współistniejącą niestabilną postacią klasy IV wg NYHA, świeżym (do 28 dni) zawałem lub niestabilną dławicą, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, wiekiem powyżej 80. lub poniżej 40. roku życia, istotnymi hemodynamicznie wadami zastawkowymi, przerostową kardiomiopatią zaporową bądź operacją kardiochirurgiczną w ciągu ostatnich czterech miesięcy

Metabolizm poprzez CYP2D6: substraty i inhibitory tego izoenzymu podnoszą stężenie metoprololu w osoczu; dotyczy m.in. leków przeciwarytmicznych, przeciwhistaminowych, antagonistów receptora H2, przeciwdepresyjnych, przeciwpsychotycznych, inhibitorów COX-2, przeciwretrowirusowych (rytonawir), przeciwmalarycznych (hydroksychlorochina, chinidyna) oraz przeciwgrzybiczych (terbinafina). Induktory enzymów wątrobowych zmieniają stężenie metoprololu – ryfampicyna je zmniejsza. Wpływ na ciśnienie i częstość akcji serca: addytywne działanie hipotensyjne z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi; nitrogliceryna nasila hipotensyjne działanie; nasilona hipotensja z lekami obniżającymi ciśnienie, np. aldesleukiną; nifedypina – nadmierne obniżenie ciśnienia; nasilone ostre niedociśnienie ortostatyczne po pierwszej dawce prazosyny lub doksazosyny. Środki zwalniające czynność serca, np. modulatory receptora fosforanu sfingozyny 1 (fingolimod), działają addytywnie, zmniejszając częstość akcji serca. Antagoniści wapnia: werapamil lub diltiazem (dożylnie) nasilają hamujący wpływ na ciśnienie, częstość i kurczliwość serca oraz przewodzenie przedsionkowo-komorowe; dożylne podanie werapamilu (fenyloalkiloamin) grozi zatrzymaniem akcji serca; doustni antagoniści wapnia mogą addytywnie zmniejszać kurczliwość serca (ujemne działanie chrono- i inotropowe), co wymaga ścisłego monitorowania. Leki przeciwarytmiczne: nasilenie ujemnego działania inotropowego oraz wpływu na przewodzenie – chinidyna, tokainid, prokainamid, ajmalina, amiodaron, flekainid, propafenon, dyzopiramid mogą nasilać wpływ na częstość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe, z ryzykiem ciężkich powikłań hemodynamicznych u pacjentów z upośledzeniem czynności lewej komory. Amiodaron u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowo-przedsionkowego addytywnie wpływa na czynność elektryczną serca (bradykardia, zahamowanie zatokowe, blok przedsionkowo-komorowy); najlepiej udokumentowana interakcja dotyczy dyzopiramidu. Glikozydy naparstnicy: nadmierna bradykardia i (lub) wydłużenie przewodzenia przedsionkowo-komorowego, z zaleceniem kontroli częstości akcji serca i odstępu PR. Wpływ na przekazywanie adrenergiczne: konieczne monitorowanie przy jednoczesnym stosowaniu leków zmniejszających stężenie amin katecholowych oraz innych beta-adrenolityków, w tym tymololu w kroplach do oczu; adrenalina i inne sympatykomimetyki (także w lekach przeciwkaszlowych, kroplach do nosa i oczu) mogą podwyższać ciśnienie – mniej prawdopodobne przy dawkach leczniczych wybiórczych beta-1-adrenolityków niż niewybiórczych. Metoprolol może nasilać przeciwnadciśnieniowe działanie leków alfa-adrenolitycznych (guanetydyna, betanidyna, rezerpina, alfa-metylodopa, klonidyna); może też nasilać nadciśnienie z odbicia po odstawieniu klonidyny – dlatego przy przerywaniu terapii klonidyną metoprolol należy odstawić kilka dni wcześniej. Inhibitory MAO: konieczne monitorowanie, a przez okres do 14 dni od odstawienia nieodwracalnego inhibitora MAO istnieje teoretyczne ryzyko znaczącego nadciśnienia; inhibitorów MAO (poza MAO-B) nie należy kojarzyć z metoprololem. Leki przeciwcukrzycowe: zaburzenie prawidłowej odpowiedzi hemodynamicznej na hipoglikemię i wzrost ciśnienia związany z ciężką bradykardią; u chorych na cukrzycę leczonych insuliną lub doustnymi lekami hipoglikemizującymi możliwe nasilenie lub przedłużenie hipoglikemii z maskowaniem jej objawów, zwłaszcza tachykardii. Antagonizowanie hipoglikemizującego działania pochodnych sulfonylomocznika – ryzyko mniejsze przy wybiórczym beta-1-adrenolityku, ale konieczne monitorowanie kontroli glikemii. NLPZ: niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym inhibitory COX-2) mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie metoprololu – prawdopodobnie przez hamowanie syntezy prostaglandyn w nerkach oraz retencję sodu i płynów. Znieczulenie ogólne: niektóre wziewne środki znieczulające mogą nasilać kardiodepresyjne działanie beta-adrenolityków. Inne: hydralazyna hamuje metabolizm pierwszego przejścia metoprololu, zwiększając jego stężenie; metoprolol może zmniejszać wydalanie innych leków, np. lidokainy, nasilając jej działanie; beta-adrenolityki mogą nasilać zwężające naczynia działanie alkaloidów sporyszu; przed testem z dipirydamolem należy zasadniczo wstrzymać beta-adrenolityk, a po podaniu monitorować częstość akcji serca.

Zaburzenia OUN: bardzo często zmęczenie; często zawroty głowy, ból głowy; niezbyt często parestezje; rzadko zaburzenia smaku. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często depresja, zaburzenia koncentracji, senność, bezsenność, koszmary senne; rzadko nerwowość, niepokój; bardzo rzadko zapominanie lub osłabienie pamięci, splątanie, omamy, zmiany osobowości (np. wahania nastroju). Zaburzenia serca: często bradykardia, kołatanie serca, uczucie zimna w kończynach; niezbyt często przejściowe zaostrzenie objawów niewydolności serca z obrzękiem obwodowym, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia; rzadko zaburzenia rytmu, zaburzenia przewodzenia. Niezbyt często ból w klatce piersiowej, wstrząs kardiogenny u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie ortostatyczne, bardzo rzadko z omdleniem; rzadko martwica u pacjentów z ciężkimi chorobami naczyń obwodowych występującymi przed leczeniem; bardzo rzadko nasilenie objawów u pacjentów z chromaniem przestankowym lub objawem Raynauda. Zaburzenia układu oddechowego: duszność wysiłkowa u predysponowanych pacjentów (np. u pacjentów z astmą); skurcz oskrzeli; niezbyt często zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: często przejściowe dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, bóle brzucha, biegunka, zaparcie; wymioty; suchość błony śluzowej jamy ustnej. Zaburzenia skóry: reakcje skórne, takie jak zaczerwienienie, świąd oraz wysypka (np. w postaci łuszczycopodobnego zapalenia skóry i dystroficznych zmian skórnych), zwiększone pocenie; wypadanie włosów; reakcje nadwrażliwości na światło z występowaniem wysypki po narażeniu na światło, zaostrzenie łuszczycy, wystąpienie łuszczycy. Zaburzenia wątroby: niezbyt często nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby; zapalenie wątroby. Opisano ostre zapalenie wątroby związane z metoprololem u 56-letniej kobiety; hepatotoksyczności nie można było wytłumaczyć upośledzonym utlenianiem metoprololu, gdyż fenotypowanie utleniania wykazało, że była ona intensywnym metabolizerem. Zaburzenia oka: rzadko osłabione widzenie, podrażnienie oczu, zmniejszone wytwarzanie łez (zauważalne podczas stosowania soczewek kontaktowych), zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha: bardzo rzadko szumy uszne, zaburzenia słuchu. Opisywano zależną od dawki utratę słuchu, która stopniowo poprawiała się w ciągu kilku miesięcy po odstawieniu leku. Zaburzenia krwi: rzadko małopłytkowość, leukopenia. Zaburzenia metabolizmu: niezbyt często zwiększenie masy ciała. W rzadkich przypadkach może pojawić się utajona lub zaostrzyć istniejąca cukrzyca; mogą być maskowane objawy niskiego stężenia glukozy we krwi (np. przyspieszona czynność serca). Beta-adrenolityki mogą zwiększać stężenie triglicerydów w surowicy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: kurcze mięśni; bóle stawów, osłabienie mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego: niezbyt często impotencja i zaburzenia libido, plastyczne stwardnienie prącia (choroba Peyroniego). Częstość nieznana (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu): zwiększenie stężenia triglicerydów i zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL we krwi.

Dopuszczalny w ciąży wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności; dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone, brak odpowiednio kontrolowanych badań oraz brak doświadczenia co do bezpieczeństwa w I i II trymestrze u ludzi. W III trymestrze u ok. 100 par matka-dziecko nie stwierdzono szkodliwego wpływu na noworodka. Efekt klasy beta-adrenolityków: zmniejszenie perfuzji łożyska, możliwe opóźnienie rozwoju, śmierć płodu, poronienie oraz przedwczesny poród. Opóźnienie rozwoju wewnątrzmacicznego płodu obserwowano po długotrwałym stosowaniu u kobiet z lekkim i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Możliwe przedłużanie porodu oraz bradykardia u płodu, noworodka i niemowlęcia karmionego piersią. U noworodków notowano hipoglikemię, niedociśnienie tętnicze, zwiększoną bilirubinemię oraz zmniejszoną odpowiedź na niedotlenienie tkanek. W razie stosowania w ciąży: najmniejsza możliwa dawka i rozważenie przerwania leczenia na 48–72 h przed spodziewanym porodem; jeśli niemożliwe – obserwacja noworodka przez 48–72 h po urodzeniu pod kątem objawów blokady receptorów beta-adrenergicznych (m.in. powikłań sercowych i płucnych). Laktacja: przeciwwskazany, chyba że absolutnie konieczny. Przenika przez łożysko; stężenie w mleku ok. 3-krotnie wyższe niż w surowicy matki; w momencie porodu stężenia w surowicy matki i dziecka porównywalne. Przy dobowej dawce 200 mg uwalnianie ok. 225 µg na litr mleka – ilość niewywołująca objawów blokady beta-adrenergicznej w badaniach klinicznych. Ryzyko działań niepożądanych u karmionego niemowlęcia niewielkie w dawkach terapeutycznych (z wyjątkiem osób o powolnym metabolizmie), jednak zalecana uważna obserwacja pod kątem blokady receptorów beta-adrenergicznych. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano. W badaniach na zwierzętach winian metoprololu w dawkach leczniczych wpływał na spermatogenezę u samców szczurów, a w znacznie większych dawkach nie zmieniał odsetka zapłodnień.

Leczenie wymaga regularnego nadzoru lekarskiego. Możliwe zawroty głowy, uczucie zmęczenia oraz zaburzenia widzenia – z tego powodu przed prowadzeniem pojazdów lub obsługą maszyn należy ocenić indywidualną reakcję na lek. Objawy te mogą nasilać się przy jednoczesnym spożyciu alkoholu lub podczas zmiany z innego produktu leczniczego.

Wchłanianie: całkowite wchłanianie po podaniu doustnym; z powodu znacznego efektu pierwszego przejścia przez wątrobę biodostępność pojedynczej dawki doustnej ok. 50%. Biodostępność zwiększa się przy przyjmowaniu z pokarmem. Szczytowe stężenie w osoczu wykazuje dużą zmienność, osiągane ok. 1,5–2 h po pojedynczej dawce doustnej. Dystrybucja: z białkami osocza wiąże się tylko ok. 10%; objętość dystrybucji 5,5 l/kg. umiarkowanie lipofilny; szeroko dystrybuowany, przenika przez barierę krew–mózg i przez łożysko oraz do mleka kobiecego. Metabolizm: metabolizowany przez utlenianie w wątrobie. głównie (lecz nie wyłącznie) przez izoenzym cytochromu CYP2D6; przemiany obejmują oksydacyjną deaminację, O-dealkilację z następczym utlenianiem oraz hydroksylację alifatyczną. trzy główne metabolity nie wykazują klinicznie istotnego działania beta-adrenolitycznego. z powodu polimorfizmu genu CYP2D6 szybkość metabolizmu waha się osobniczo – osoby o powolnym metabolizmie (ok. 7–8%) mają większe stężenia w osoczu i wolniejszą eliminację niż osoby o szybkim metabolizmie, choć u tej samej osoby stężenia są stałe i powtarzalne. Wydalanie: ponad 95% dawki doustnej wydalane w moczu, z czego ok. 5% (w pojedynczych przypadkach do 30%) w postaci niezmienionej. okres półtrwania w fazie eliminacji średnio 3,5 h (zakres 1–9 h); całkowity klirens ok. 1 l/min. okres półtrwania u osób o szybkiej hydroksylacji 3–4 h, u osób o powolnej hydroksylacji ok. 7 h. Osoby w podeszłym wieku: farmakokinetyka nie różni się istotnie od obserwowanej u osób młodszych. Dzieci i młodzież: profil farmakokinetyczny u dzieci i młodzieży (6–17 lat) z nadciśnieniem tętniczym zbliżony do dorosłych; pozorny klirens po podaniu doustnym (CL/F) zwiększa się proporcjonalnie do masy ciała. Niewydolność nerek: biodostępność układowa i wydalanie metoprololu są prawidłowe, jednak metabolity wydalają się wolniej; znaczącą kumulację metabolitów obserwowano przy GFR poniżej 5 ml/min, przy czym kumulacja ta nie zwiększa działania beta-adrenolitycznego. Niewydolność wątroby: u pacjentów z marskością wątroby biodostępność może się zwiększać, a całkowity klirens zmniejszać; zwiększona ekspozycja jest klinicznie istotna jedynie w ciężkiej niewydolności wątroby lub przy zespoleniu wrotno-żylnym – przy zespoleniu żyły wrotnej z żyłą główną dolną całkowity klirens ok. 0,3 l/min, a AUC ok. 6-krotnie większe niż u osób zdrowych. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy stosować dawki zmniejszone.