Metyldopa

Lek przeciwnadciśnieniowy o działaniu ośrodkowym; antyadrenergiczny (kod ATC C02A B01). Przenika przez barierę krew–mózg i ulega w OUN dekarboksylacji do czynnego metabolitu – alfa-metylonoradrenaliny. Metabolit ten wywiera działanie hipotensyjne poprzez: stymulację ośrodkowych, hamujących presynaptycznych receptorów alfa2, co zmniejsza napięcie układu współczulnego; działanie jako fałszywy neurotransmiter zastępujący endogenną dopaminę na zakończeniach nerwów dopaminergicznych; zmniejszenie aktywności reninowej osocza i obwodowego oporu naczyniowego; hamowanie dopa-dekarboksylazy, co zmniejsza syntezę noradrenaliny, dopaminy, serotoniny oraz tkankowe stężenia noradrenaliny i adrenaliny. Hemodynamika: brak bezpośredniego wpływu na czynność serca – nie zmniejsza rzutu serca, nie wywołuje odruchowej tachykardii, nie zmniejsza przesączania kłębuszkowego, nerkowego przepływu krwi ani frakcji przefiltrowanej; w niektórych przypadkach zwalnia częstość serca. Obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, rzadko wywołując hipotonię ortostatyczną; bardziej obniża ciśnienie w pozycji stojącej niż leżącej.

Nadciśnienie tętnicze.

Droga podania doustna; tabletki niezależnie od posiłku. Dorośli: dawka początkowa zwykle 250 mg 2–3 razy na dobę przez pierwsze dwa dni. Modyfikacja dawki (zwiększanie lub zmniejszanie) w zależności od odpowiedzi ciśnieniowej, w odstępach nie krótszych niż dwa dni. Ze względu na możliwe działanie sedatywne, na początku leczenia oraz podczas zwiększania dawki (przez 2–3 dni) zaleca się zwiększanie najpierw dawki wieczornej. Dawka podtrzymująca 500 mg–2 g na dobę w 2–4 porcjach. Maksymalna dawka dobowa 3 g; przy niezadowalającym obniżeniu ciśnienia po 2 g na dobę zaleca się skojarzenie z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Tolerancja i skojarzenia: po 2–3 miesiącach leczenia może rozwinąć się tolerancja; kontrolę ciśnienia przywraca się zwiększeniem dawki lub dodaniem leku moczopędnego. Przy rozpoczynaniu terapii u pacjentów już leczonych przeciwnadciśnieniowo: stopniowo zmniejsza się dawki dotychczasowych leków, a dobowa dawka początkowa nie powinna przekraczać 500 mg, zwiększana w razie potrzeby w odstępach nie krótszych niż dwa dni. Przy dodawaniu do wcześniejszej terapii może być konieczne dostosowanie dawek pozostałych leków przeciwnadciśnieniowych. Podeszły wiek: rozpoczynanie od możliwie najmniejszej dawki, nieprzekraczającej 250 mg na dobę, z ewentualnym stopniowym zwiększaniem w odstępach nie krótszych niż dwa dni. Ryzyko omdleń (częstszych w tej grupie, związanych ze zwiększoną wrażliwością i zaawansowaną miażdżycą) zmniejsza stosowanie mniejszych dawek. Dzieci i młodzież: dawka początkowa 10 mg/kg mc. na dobę w 2–4 porcjach, stopniowo zwiększana w odstępach nie krótszych niż dwa dni do uzyskania odpowiedzi. Maksymalna dawka dobowa 65 mg/kg mc., ale nie więcej niż 3 g na dobę. Niewydolność nerek: ponieważ wydalanie odbywa się głównie przez nerki, dawkę należy zmniejszyć. Wydłużenie odstępu między dawkami: do 8 h w łagodnej niewydolności (GFR 60–89 ml/min/1,73 m²), do 8–12 h w umiarkowanej (GFR 30–59 ml/min/1,73 m²) oraz do 12–25 h w ciężkiej niewydolności nerek. Odstawienie: ciśnienie wraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 48 godzin po odstawieniu, bez reakcji z odstawienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba wątroby, np. ostre zapalenie wątroby lub marskość - polekowe uszkodzenie wątroby po metyldopie w wywiadzie - jednoczesne stosowanie inhibitora MAO - depresja - guz chromochłonny - przebyta niedokrwistość hemolityczna wywołana metyldopą - gorączka, zaburzenia czynności wątroby lub żółtaczka z nadwrażliwości na metyldopę w wywiadzie Ostrożnie: - choroby lub zaburzenia czynności wątroby w wywiadzie - porfiria wątrobowa, także u bliskich krewnych - obustronna choroba naczyń mózgowych z ryzykiem ruchów choreoatetotycznych - skłonność do obrzęków, przyrostu masy ciała lub objawów niewydolności serca - konieczność znieczulenia ogólnego z redukcją dawek leków znieczulających i ryzykiem hipotonii - pacjenci dializowani z ryzykiem nawrotu nadciśnienia po dializie - spożywanie alkoholu w trakcie terapii

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z inhibitorami MAO. Nie wolno stosować jednocześnie z inhibitorami MAO. Może wystąpić interakcja z inhibitorami MAO i wymagana jest ostrożność, jeśli podaje się je razem. Osłabienie działania hipotensyjnego: sympatykomimetyki (nasilona reakcja na czynniki powodujące wzrost ciśnienia krwi); trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne; fenotiazyny (dodatkowe działanie hipotensyjne); doustne preparaty żelaza – siarczan żelazawy lub glukonian żelazawy (zmniejszenie dostępności biologicznej metyldopy); NLPZ; leki zawierające estrogeny. Opisano paradoksalny antagonizm działania hipotensyjnego przez trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne i beta-adrenolityki. Odnotowano paradoksalny antagonizm działania hipotensyjnego przez trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne i beta-adrenolityki; sympatykomimetyki również mogą antagonizować działanie hipotensyjne. Interakcję z żelazem potwierdzono badaniem – wchłanianie metyldopy było zmniejszone o 73% i 61% odpowiednio przy podaniu z siarczanem lub glukonianem żelaza, a u pacjentów z nadciśnieniem otrzymujących siarczan żelaza doszło do wzrostu ciśnienia skurczowego, u części >15/10 mmHg. W przypadku sympatykomimetyków opisano ciężki epizod nadciśnieniowy po zażyciu preparatu z fenylopropanoloaminą. 31-letni mężczyzna, u którego nadciśnienie było dobrze kontrolowane metyldopą i oksprenololem, doznał ciężkiego epizodu nadciśnieniowego po zażyciu preparatu z fenylopropanoloaminą z powodu przeziębienia. Nasilenie działania hipotensyjnego: inne leki przeciwnadciśnieniowe (addycyjny efekt hipotensyjny); preparaty znieczulające. Ogólnie działanie hipotensyjne metyldopy jest nasilane przez leki moczopędne, inne leki przeciwnadciśnieniowe oraz leki o działaniu hipotensyjnym. Pacjenci przyjmujący metyldopę mogą wymagać mniejszych dawek środków do znieczulenia ogólnego. Wzajemna modyfikacja działania: lit (niebezpieczeństwo nasilenia toksyczności litu); lewodopa (osłabienie działania przeciwparkinsonowskiego, nasilenie niepożądanego działania na OUN); leki o depresyjnym działaniu na OUN (nasilenie działania depresyjnego na OUN); leki przeciwzakrzepowe (nasilony efekt przeciwkrzepliwy, niebezpieczeństwo krwawienia); bromokryptyna (możliwy niekorzystny wpływ na stężenie prolaktyny); haloperydol (możliwe zaburzenia funkcji poznawczych – dezorientacja, splątanie). W odniesieniu do haloperydolu opisano rozwój objawów otępiennych w ciągu kilku dni od dodania haloperydolu u 2 pacjentów przyjmujących metyldopę, ustępujących szybko po odstawieniu haloperydolu. Ostrożność wymagana z inhibitorami katecholo-O-metylotransferazy. Ostrożność potrzebna jest także z inhibitorami katecholo-O-metylotransferazy, takimi jak entakapon, ponieważ mogą zmniejszać metabolizm metyldopy. Inne opisane interakcje: nietrzymanie moczu wystąpiło przy podaniu metyldopy z fenoksybenzaminą u pacjenta po obustronnej lędźwiowej sympatektomii. Opisano omdlenie związane z nadwrażliwością zatoki tętnicy szyjnej, prawdopodobnie nasilone przez metyldopę u pacjenta przyjmującego digoksynę i chlortalidon; w innym doniesieniu bradykardia zatokowa rozwinęła się u 2 pacjentów przyjmujących metyldopę i digoksynę. Wystąpienie krostkowej, swędzącej wysypki opisano po zastosowaniu cefazoliny u pacjenta przyjmującego metyldopę; wcześniejszy podobny przypadek dotyczył cefradyny z metyldopą.

Częstość reakcji niepożądanych ogółem sięga nawet 60%, jednak większość ma charakter przemijający lub odwracalny. Wynikają one głównie z farmakologicznego działania substancji; większość jest przemijająca lub odwracalna. OUN i psychika: na początku leczenia lub przy zwiększaniu dawki może wystąpić przemijająca senność, ból głowy i osłabienie. Senność występuje często, zwłaszcza na początku terapii i po zwiększeniu dawki. Zawroty głowy i uczucie oszołomienia mogą wiązać się z hipotonią ortostatyczną; dość często opisywano też nudności, ból głowy, osłabienie i zmęczenie oraz obniżenie libido i impotencję. Do zaburzeń psychicznych i neurologicznych należą upośledzenie koncentracji i pamięci, łagodne psychozy, depresja, zaburzenia snu i koszmary senne, parestezje, porażenie Bella, mimowolne ruchy pląsawiczo-atetotyczne oraz parkinsonizm. Układ krążenia: obok hipotonii ortostatycznej często występuje zatrzymanie płynów i obrzęki, ustępujące po diuretykach, ale rzadko mogące prowadzić do niewydolności serca. Może dojść do nasilenia dławicy piersiowej. Opisywano bradykardię, omdlenia oraz przedłużoną nadwrażliwość zatoki tętnicy szyjnej. Metyldopat podawany dożylnie wiązano z paradoksalnym wzrostem ciśnienia tętniczego. Przewód pokarmowy: nudności i wymioty, biegunka, zaparcia oraz rzadko zapalenie trzustki i zapalenie jelita grubego. Występowały czarny lub bolesny język oraz zapalenie ślinianek, a suchość w jamie ustnej jest dość częsta. Krew: u 10–20% pacjentów leczonych długotrwale może pojawić się dodatni odczyn Coombsa, lecz tylko u niewielkiego odsetka rozwija się niedokrwistość hemolityczna. Występowały małopłytkowość i leukopenia, zwłaszcza granulocytopenia, wymagające szybkiego odstawienia. Nadwrażliwość i wątroba: do innych objawów nadwrażliwości należą zapalenie mięśnia sercowego, gorączka, eozynofilia oraz zaburzenia czynności wątroby. Może rozwinąć się zapalenie wątroby, szczególnie w pierwszych 2–3 miesiącach terapii, zwykle odwracalne po odstawieniu, jednak zdarzała się śmiertelna martwica wątroby. Mogą pojawić się przeciwciała przeciwjądrowe oraz opisywano przypadki zespołu toczniopodobnego. Skóra i inne: wysypki, wykwity liszajowate i ziarniniakowe, toksyczna nekroliza naskórka, zespół grypopodobny (gorączka, ból mięśni i łagodny ból stawów), nykturia, mocznica, przekrwienie błony śluzowej nosa oraz zwłóknienie zaotrzewnowe. Może wystąpić hiperprolaktynemia z powiększeniem piersi lub ginekomastią, mlekotokiem i brakiem miesiączki. Metyldopa może niekiedy powodować ciemnienie moczu pod wpływem powietrza wskutek rozkładu substancji lub jej metabolitów. Zaburzenia seksualne: u mężczyzn niemożność utrzymania wzwodu, obniżenie libido, zaburzenia ejakulacji i ginekomastia, a u kobiet obniżenie libido, bolesne powiększenie piersi oraz opóźniony lub brak orgazmu.

Stosowana w nadciśnieniu ciążowym pod ścisłym nadzorem lekarskim; brak klinicznych dowodów szkodliwego wpływu na płód lub noworodka. Dane z publikacji obejmujące wszystkie trymestry wskazują, że uszkodzenie płodu jest mało prawdopodobne. Przenika przez łożysko – obecna we krwi pępowinowej oraz w mleku kobiecym. Nie stwierdzono działania teratogennego, jednak nie można całkowicie wykluczyć uszkodzenia płodu. Z tego względu nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży, planujących ciążę, mogących zajść w ciążę oraz karmiących piersią, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Możliwe działanie sedatywne, zwykle przemijające, nasilone głównie na początku leczenia oraz podczas zwiększania dawki; w razie jego wystąpienia należy powstrzymać się od czynności wymagających uwagi, w tym prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zmienne i niekompletne, najwyraźniej za pośrednictwem aktywnego transportu aminokwasowego. Dostępność biologiczna po podaniu doustnym: średnio ok. 25%; największe stężenie w osoczu w ciągu 2–3 h. Wiązanie z białkami osocza nieznaczne. Metabolizm intensywny, głównie w wątrobie. Przechodzi przez barierę krew–mózg i ulega dekarboksylacji w OUN do czynnej alfa-metylnoradrenaliny. Liczne inne metabolity wydalane z moczem. Eliminacja dwufazowa; przy prawidłowej czynności nerek półokres eliminacji wynosi 1,8 ± 0,2 godz. Faza druga jest bardziej przedłużona. Około jedna trzecia wchłoniętej metyldopy wydalana z moczem w postaci niezmienionej lub sprzężonej z siarczanem, reszta z kałem jako metyldopa. Całkowite usunięcie z organizmu w ciągu 36 godz. Zaburzenia czynności nerek: klirens zmniejszony, a półokres wydłużony; wydalanie zwolnione w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek, a w ciężkiej niewydolności nerek (bez dializ) okres połowicznej eliminacji jest 10 razy dłuższy. Podlega dializie: podczas sześciogodzinnej hemodializy z krążenia usuwanych jest 60% wchłoniętej metyldopy, podczas dializy otrzewnowej trwającej 20 do 30 godzin z organizmu zostaje usuniętych około 22 do 39% leku. Przechodzi przez barierę łożyskową i jest wydzielana do mleka kobiecego.