Metylosiarczan neostygminy

Czwartorzędowy związek amoniowy, który hamuje aktywność cholinesterazy, przez co przedłuża i nasila fizjologiczne działanie acetylocholiny; prawdopodobnie wywiera też bezpośredni wpływ na włókna mięśni szkieletowych; jego działanie anticholinesterazowe jest odwracalne. Hamowanie hydrolizy acetylocholiny odbywa się przez konkurowanie z nią o miejsce wiązania w cząsteczce esterazy cholinowej. Zmniejsza to rozkład acetylocholiny i w efekcie zwiększa jej stężenie w złączu nerwowo-mięśniowym. Podwyższone stężenie acetylocholiny nasila przewodzenie w złączu nerwowo-mięśniowym oraz w synapsach układu parasympatycznego, także w ośrodkowym układzie nerwowym. Efekt kliniczny wynika z pośredniego działania pobudzającego na przewodzenie nerwowo-mięśniowe i układ parasympatyczny. Grupa farmakoterapeutyczna: leki parasympatykomimetyczne, inhibitory acetylocholinoesterazy.

Objawowe leczenie nużliwości mięśni, gdy nie jest możliwe zastosowanie postaci doustnej. Zapobieganie i leczenie pooperacyjnej niedrożności przewodu pokarmowego oraz pooperacyjnego zatrzymania moczu – po uprzednim wykluczeniu przyczyn mechanicznych. Odwracanie bloku nerwowo-mięśniowego wywołanego niedepolaryzującymi lekami zwiotczającymi.

Drogi podania: domięśniowo, dożylnie, podskórnie. Dobowa dawka parenteralna nie powinna przekraczać 4–6 mg; dawkowanie ustala lekarz. Nużliwość mięśni (gdy niemożliwe podanie doustne) – dorośli: 0,5 mg metylosiarczanu neostygminy 3 razy na dobę domięśniowo lub dożylnie; kolejne dawki wg indywidualnej reakcji pacjenta, dawka terapeutyczna zwykle 1–5 mg. Dzieci i młodzież – miastenia przejściowa noworodków: 0,1 mg metylosiarczanu neostygminy domięśniowo; następnie wg indywidualnej reakcji, zazwyczaj 0,05–0,25 mg domięśniowo, maksymalnie 0,03 mg/kg domięśniowo co 2–4 godziny. Ze względu na samoistne ustępowanie choroby u noworodków dawkę dobową należy zmniejszać przed całkowitym odstawieniem. Dawka terapeutyczna u dzieci zwykle do 2,5 mg; dzieci do 12 roku życia: zwykle 0,2–0,5 mg, kolejne dawki wg indywidualnej reakcji. Zapobieganie pooperacyjnej niedrożności przewodu pokarmowego i (lub) zatrzymaniu moczu – dorośli: 0,25 mg metylosiarczanu neostygminy podskórnie lub domięśniowo, jak najszybciej po zabiegu; powtarzać co 4–6 godzin przez kolejne 2–3 dni. Leczenie pooperacyjnej niedrożności przewodu pokarmowego: jednorazowo 0,5–2 mg metylosiarczanu neostygminy w powolnym wstrzyknięciu dożylnym, podskórnie lub domięśniowo; ciągły wlew dożylny 0,4–0,8 mg/h na 24 h. Leczenie pooperacyjnego zatrzymania moczu: 0,5 mg metylosiarczanu neostygminy podskórnie lub domięśniowo. Jeśli w ciągu godziny nie wystąpi diureza – założenie cewnika. Po oddaniu moczu lub opróżnieniu pęcherza kontynuować iniekcje 0,5 mg co 3 godziny, przynajmniej pięciokrotnie. Odwracanie bloku nerwowo-mięśniowego po niedepolaryzujących lekach zwiotczających: 0,5–2 mg metylosiarczanu neostygminy w powolnym wstrzyknięciu dożylnym; w razie konieczności powtarzać do dawki całkowitej 5 mg. Przy podaniu dożylnym, w celu przeciwdziałania niepożądanym efektom muskarynowym, zaleca się dożylne podanie siarczanu atropiny (10 μg/kg co 3–10 min, aż do zaniku objawów muskarynowych) w osobnej strzykawce. Iniekcję atropiny lepiej wykonać kilka minut przed neostygminą niż podawać oba leki jednocześnie. Należy zapewnić dopływ tlenu i drożność dróg oddechowych aż do powrotu normalnego oddychania. Optymalny czas podania to okres hiperwentylacji, przy małym stężeniu dwutlenku węgla we krwi. W razie bradykardii częstość akcji serca należy zwiększyć do 80/min przez wcześniejsze podanie atropiny. Zaburzenia czynności nerek: w niewydolności nerek dawkę zmniejsza się; nie ma potrzeby modyfikacji w terapii nerkozastępczej. Podeszły wiek: brak specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania. Choroby układu sercowo-naczyniowego i inne ciężkie schorzenia: dawkę należy dokładnie ustalać stosownie do wskazań stymulatora nerwów obwodowych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - mechaniczna niedrożność przewodu pokarmowego - mechaniczna niedrożność dróg moczowych - zapalenie otrzewnej - zakażenie dróg moczowych - jednoczesne stosowanie z depolaryzującymi środkami zwiotczającymi mięśnie (np. suksametonium) ze względu na możliwość nasilenia bloku nerwowo-mięśniowego i wydłużenia bezdechu Ostrożnie: - astma oskrzelowa - padaczka - choroba Parkinsona - niedawno przebyte zamknięcie tętnicy wieńcowej - bradykardia lub inne zaburzenia rytmu serca - hipotonia - wagotonia - nadczynność tarczycy - czynna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy - niewydolność nerek

Leki o działaniu blokującym przewodnictwo nerwowo-mięśniowe – aminoglikozydy, klindamycyna, kolistyna, cyklopropan oraz halogenowe anestetyki wziewne – mogą antagonizować działanie neostygminy. Spośród aminoglikozydów wymienia się neomycynę, streptomycynę i kanamycynę, które wykazują łagodną, ale wyraźną aktywność blokowania złącza nerwowo-mięśniowego i nasilają działanie zwiotczające mięśnie prążkowane. U chorych z nużliwością mięśni takie leki należy stosować tylko w wyjątkowych wypadkach, w dokładnie określonych wskazaniach, a jednoczesne dawkowanie leków blokujących cholinoesterazę powinno być wyjątkowo dokładne i ostrożne. Leki miejscowo znieczulające oraz część anestetyków ogólnych (halotan, cyklopropan, enfluran, izofluran, desfluran, sewofluran), leki przeciwarytmiczne (prokainamid, chinidyna) oraz leki blokujące zwoje nerwowe (heksametonium, trimetafan) mogą wywierać jako działanie niepożądane blokowanie płytki nerwowo-mięśniowej. Przy ich jednoczesnym stosowaniu u pacjentów z nużliwością mięśni dawkę neostygminy należy odpowiednio zwiększyć. Leki mające potencjał nasilania objawów miastenii – chinina, chlorochina, hydroksychlorochina, chinidyna, prokainamid, propafenon, lit oraz β-adrenolityki – mogą zmniejszać skuteczność leczenia parasympatykomimetykami. β-adrenolityki: opisywano przedłużoną bradykardię u pacjentów otrzymujących β-adrenolityki po podaniu neostygminy. Blokery kanału wapniowego: stosowanie blokerów kanału wapniowego, takich jak werapamil, z lekami zwiotczającymi może nasilać blok mięśniowy oporny na odwrócenie neostygminą, lecz odwracalny edrofonium. Neostygmina wobec leków zwiotczających mięśnie: działa antagonistycznie w stosunku do środków wywołujących niedepolaryzacyjny blok płytki motorycznej, takich jak wekuronium, pankuronium, rokuronium, atracurium, mivacurium, cisatracurium, doksakurium, pipekuronium, rapakuronium, tubokuraryna. Natomiast nie przeciwdziała, a może nawet nasilić efekt zwiotczenia wywołany przez leki depolaryzujące, takie jak sukcynylocholina. Zgodnie z tym antycholinoesterazy mogą hamować metabolizm suksametonium i nasilać oraz przedłużać jego działanie; łączne stosowanie nie jest zalecane. Inne inhibitory cholinoesterazy: jednoczesne stosowanie innych inhibitorów cholinesterazy u pacjentów leczonych neostygminą nie jest zalecane ze względu na nasilenie efektów farmakologicznych i wzrost toksyczności. Dotyczy to także miejscowego (ocznego) stosowania antycholinoesteraz: stosowanie ocznych antycholinoesteraz, jak ekotiopat, u chorych otrzymujących neostygminę układowo w miastenii wymaga ostrożności z powodu możliwej addycyjnej toksyczności. Kortykosteroidy: jednoczesne stosowanie kortykosteroidów może osłabiać działanie neostygminy. Antymuskarynowe: leki antymuskarynowe, takie jak atropina, antagonizują muskarynowe efekty neostygminy.

Wynikają głównie z nadmiernej stymulacji cholinergicznej; najczęściej ślinotok, nudności, wymioty, kurcze brzuszne i biegunka. Ze względu na słabą penetrację bariery krew–mózg objawy ze strony OUN pojawiają się zwykle dopiero przy dużych dawkach. Częstość nieznana: Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca (bradykardia zatokowa, tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy, rytm węzłowy), niespecyficzne zmiany w EKG, zatrzymanie akcji serca, omdlenia i spadki ciśnienia krwi. Zaburzenia układu nerwowego: zawroty głowy, ataksja, drgawki, utrata przytomności, senność, bóle głowy, zaburzenia wymowy. Zaburzenia oka: łzawienie, zwężenie źrenicy, zaburzenia widzenia. Zaburzenia układu oddechowego: zwiększone wytwarzanie wydzieliny w drogach oddechowych, duszność, skurcz oskrzeli, zaburzenia oddychania, zatrzymanie oddechu. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, wzdęcia, ślinotok, nasilenie perystaltyki, biegunka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zwiększenie częstości oddawania moczu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: kurcze i drżenia mięśniowe, bóle stawów. Zaburzenia ogólne: zwiększone pocenie się, zaczerwienienie skóry, osłabienie. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje alergiczne (np. wysypka, pokrzywka) i anafilaktyczne. Zaburzenia psychiczne: pobudzenie, uczucie strachu. Przedawkowanie: może prowadzić do „przełomu cholinergicznego” z objawami zarówno muskarynowymi, jak i nikotynowymi. Zgon może nastąpić w wyniku niewydolności oddechowej – na skutek połączonych efektów muskarynowych, nikotynowych i ośrodkowych – lub zatrzymania akcji serca. U chorych na miastenię, u których inne objawy przedawkowania mogą być łagodne lub nieobecne, głównym objawem przełomu cholinergicznego jest nasilone osłabienie mięśni, które trzeba różnicować z osłabieniem wynikającym z zaostrzenia samej choroby (przełom miasteniczny).

Brak odpowiednich, kontrolowanych badań nad teratogennym działaniem – nie prowadzono ich ani na zwierzętach laboratoryjnych, ani u ciężarnych kobiet. Dopuszczalne w ciąży jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Podanie dożylne w ostatnim okresie ciąży leków blokujących cholinoesterazę może zwiększać pobudliwość macicy i sprowokować przedwczesny poród. Laktacja: brak danych o przenikaniu neostygminy do mleka kobiet karmiących. Z uwagi na możliwość ciężkich działań niepożądanych u dziecka należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią albo o odstawieniu leku w okresie laktacji.

W trakcie leczenia nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych ani obsługi urządzeń mechanicznych w ruchu z uwagi na możliwe upośledzenie sprawności psychofizycznej.

Związek amoniowy czwartorzędowy; jako bromek słabo wchłania się z przewodu pokarmowego. Wchłanianie po podaniu doustnym jest słabe i zmienne – u chorych na miastenię szczytowe stężenia w osoczu po pojedynczej dawce doustnej 30 mg osiągane po 1–2 h, biodostępność szacowana na 1–2%. Po podaniu domięśniowym szybko wchłaniana i wydalana; słabo przenika do OUN; największe stężenia we krwi po ok. 30 min, okres półtrwania 51–90 min. Początek działania klinicznego zwykle po 20–30 min, utrzymuje się 2,5–4 h. Po podaniu dożylnym okres półtrwania w osoczu 47–60 min, średnio ok. 53 min. Wiązanie z białkami: z białkami osocza w ok. 15–25%. Metabolizm i eliminacja: hydrolizowana w osoczu przez esterazę cholinową; metabolizowana także w wątrobie przez enzymy mikrosomalne. Po dawkach pozajelitowych w postaci metylosiarczanu szybko eliminowana, wydalana z moczem w postaci niezmienionej i jako metabolity. Około 80% wydalane z moczem w ciągu 24 h – ok. 50% w postaci niezmienionej, ok. 30% w postaci metabolitów. Głównym metabolitem jest 3-hydroksyfenylotrimetyloamoniowy (ok. 15% dawki). Przenika przez łożysko; do mleka kobiecego przenika w bardzo małych ilościach. Populacje szczególne: u dzieci stwierdzono wydłużony okres półtrwania we krwi, co jednak nie wpływa na czas działania na złącze nerwowo-mięśniowe – średnie okresy półtrwania są krótsze u niemowląt (0,65 h) i dzieci (0,80 h) niż u dorosłych (1,12 h). Niewydolność nerek: dawkę może być konieczne dostosować w zaburzeniach czynności nerek. Okres półtrwania wydłuża się w niewydolności nerek, nawet o 250%; średni okres półtrwania w surowicy 79,8 min u osób z prawidłową czynnością nerek wydłuża się do 181,1 min u pacjentów bez nerek.