Metyrapon

Środek diagnostyczny do oceny czynności przysadki. Hamuje syntezę adrenokortykosteroidów; zmniejsza wytwarzanie kortyzolu i kortykosteronu przez blokowanie reakcji 11β-hydroksylacji w korze nadnerczy. Zahamowanie 11β-hydroksylazy blokuje syntezę glikokortykoidów – kortyzonu i hydrokortyzonu (kortyzolu) – a także aldosteronu z ich prekursorów. Zniesienie hamującego sprzężenia zwrotnego kortyzolu prowadzi do zwiększonego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przez przysadkę. Utrzymująca się blokada powoduje nasilone wydzielanie przez korę nadnerczy bezpośrednich prekursorów – 11-dezoksykortyzolu i dezoksykortykosteronu, będących słabymi inhibitorami uwalniania ACTH – oraz wzrost stężeń tych steroidów w osoczu i ich metabolitów w moczu. Spadek osoczowego stężenia glikokortykoidów pobudza przedni płat przysadki do wydzielania większej ilości kortykotropiny, co z kolei zwiększa wytwarzanie 11-dezoksykortyzolu i innych prekursorów, metabolizowanych w wątrobie i wydalanych z moczem, gdzie mogą być oznaczane. Metabolity oznacza się poprzez pomiar 17-hydroksykortykosteroidów (17-OHCS) lub 17-ketosteroidów w moczu, a odpowiedź przysadkowego ACTH ocenia się na podstawie stężenia 11-dezoksykortyzolu w osoczu i 17-OHCS w moczu. Może również hamować biosyntezę aldosteronu, wywołując łagodną natriurezę.

Diagnostyka: test w niedoborze ACTH oraz w różnicowaniu ACTH-zależnego zespołu Cushinga. Leczenie: endogenny zespół Cushinga.

Bezwzględne przeciwwskazania: - objawy pierwotnej niewydolności kory nadnerczy Ostrożnie: - obniżona rezerwa wydzielnicza nadnerczy oraz uogólniona niedoczynność przysadki (ryzyko ostrego przełomu nadnerczowego przy teście diagnostycznym) - marskość wątroby (opóźniona odpowiedź wskutek wydłużonego okresu półtrwania kortyzolu) - niedoczynność tarczycy (bardzo wolny wzrost lub brak wzrostu stężenia steroidów w moczu) - jednoczesne stosowanie leków wpływających na czynność przysadki lub kory nadnerczy - ciężki zespół Cushinga ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych (m.in. zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii) - długotrwałe leczenie sprzyjające nadciśnieniu tętniczemu wskutek nadmiernego wydzielania dezoksykortykosteronu - hipokaliemia (kontrola i wyrównanie stężenia potasu przed i w trakcie leczenia) - istotne wcześniejsze choroby serca i (lub) zaburzenia elektrolitowe (ryzyko wydłużenia odstępu QTc)

Może nasilać działanie toksyczne paracetamolu (acetaminofenu) u ludzi. Fenytoina nasila metabolizm metyraponu; podwojenie dawki metyraponu może przeciwdziałać tej interakcji. Przy stosowaniu diagnostycznym na wynik testu mogą wpływać: leki przeciwpadaczkowe (np. fenytoina, barbiturany), leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki (np. amitryptylina, chloropromazyna, alprazolam), hormony działające na oś podwzgórzowo-przysadkową, kortykosteroidy, leki przeciwtarczycowe i cyproheptadyna. Jeśli nie można ich odstawić, należy ponownie rozważyć potrzebę przeprowadzenia badania. Profil interakcji jest częściowo nieznany – zaleca się ostrożność podczas rozpoczynania i przerywania leczenia innymi lekami.

Bardzo często: nudności, bóle brzucha, biegunka; ból głowy i zawroty głowy; niewydolność nadnerczy; zmniejszony apetyt; nadciśnienie tętnicze; reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, świąd i pokrzywka; bóle stawowe; osłabienie i obrzęki obwodowe. Ból głowy, zawroty głowy, zmniejszony apetyt, ból brzucha oraz obniżenie ciśnienia tętniczego występują głównie w okresie stopniowania/zwiększania dawki. Często: wymioty; sedacja; obniżenie ciśnienia tętniczego; hipokalemia; hirsutyzm; trądzik; bóle mięśniowe. Przypadki hirsutyzmu zgłoszono w badaniu PROMPT po leczeniu trwającym od 12 do 36 tygodni. Częstość nieznana: leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; nadmierne wypadanie włosów; zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet ciężarnych ograniczone lub brak; badania reprodukcyjne u zwierząt niewystarczające. Niezalecany w diagnostyce i leczeniu endogennego zespołu Cushinga w ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przeważa nad ryzykiem dla płodu – wówczas monitorować ciśnienie tętnicze i leczyć nadciśnienie (ryzyko stanu przedrzucawkowego); dotyczy też kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przenika przez łożysko (u zwierząt i u ludzi). Przy konieczności podania w ciąży monitorować stężenie kortyzolu i elektrolitów u noworodka bezpośrednio po urodzeniu i tydzień później (lub do rozwiązania) z uwagi na ryzyko niewydolności kory nadnerczy; rzadko zgłaszano przemijające niskie stężenie kortyzolu u noworodków eksponowanych wewnątrzmacicznie. Może być konieczna substytucja glikokortykoidami. Laktacja: przeciwwskazany – brak wystarczających danych o przenikaniu do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/dziecka. W trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: brak badań klinicznych wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach niekorzystny wpływ na spermatogenezę i rozwój pęcherzyków jajnikowych, bez formalnych badań płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy i sedację – do czasu ustąpienia tych objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym szybko się wchłania i eliminuje z osocza. Maksymalne stężenie w osoczu zwykle osiągane po godzinie od podania doustnego. Po dawce 750 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 3,7 μg/ml i zmniejsza się do 0,5 μg/ml cztery godziny po podaniu. Metabolizm: metabolizowany przez szybką redukcję do metyrapolu. Metyrapol, zredukowana postać metyraponu, jest głównym czynnym metabolitem. Osiem godzin po pojedynczej dawce doustnej stosunek metyraponu do metyrapolu w osoczu wynosi 1:1,5; czas eliminacji metyrapolu z osocza jest dwukrotnie dłuższy niż metyraponu. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu po podaniu doustnym wynosi około dwóch godzin. Wydalanie z moczem w postaci koniugatów z kwasem glukuronowym metyraponu i metyrapolu. Siedemdziesiąt dwie godziny po pierwszej dawce dobowej 4,5 g (750 mg co 4 godz.) w moczu odzyskuje się 5,3% dawki w postaci metyraponu (9,2% wolny, 90,8% sprzężony z kwasem glukuronowym) oraz 38,5% w postaci metyrapolu (8,1% wolny, 91,9% sprzężony). Ostrożność: marskość wątroby oraz zaburzenia czynności tarczycy mogą modyfikować odpowiedź na metyrapon.