Mianseryna

Tetracykliczny lek przeciwdepresyjny z grupy piperazynoazepin, chemicznie niepodobny do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Cząsteczce brak podstawowego łańcucha bocznego odpowiedzialnego za działanie antycholinergiczne trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Mechanizm ośrodkowy: nasilenie przewodnictwa nerwowego poprzez blokadę receptorów alfa2-adrenergicznych oraz hamowanie zwrotnego wychwytu noradrenaliny. W przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych nie hamuje obwodowego wychwytu zwrotnego noradrenaliny; blokuje presynaptyczne receptory adrenergiczne (α2) i zwiększa obrót noradrenaliny w mózgu. Dodatkowo działa antagonistycznie na postsynaptyczne receptory serotoninowe w niektórych obszarach mózgu. Działanie uspokajające wiąże się z blokadą receptorów histaminowych H1 i adrenergicznych alfa1. Nie wykazuje istotnych właściwości antymuskarynowych, ma natomiast wyraźne działanie sedatywne. Właściwości dodatkowe: działanie anksjolityczne oraz poprawa snu przez jego pogłębienie i wydłużenie, co ma znaczenie u chorych z lękiem lub zaburzeniami snu w przebiegu depresji.

Depresja o różnej etiologii, wymagająca leczenia farmakologicznego.

Dawkowanie ustalane indywidualnie. Dorośli: leczenie rozpoczyna się od dawki 30 mg na dobę, którą można stopniowo zwiększać co kilka dni aż do uzyskania właściwej reakcji klinicznej. W zależności od nasilenia depresji dawka wynosi 60–90 mg. Podeszły wiek: dawka początkowa nie większa niż 30 mg na dobę, zwiększana co kilka dni. Zwykle wystarczająca jest dawka mniejsza niż u dorosłych. Nie stosować u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Dawkę dobową podaje się w dawkach podzielonych lub jednorazowo na noc (korzystny wpływ na sen). Reakcję kliniczną uzyskuje się zwykle w ciągu 2–4 tygodni. W razie niezadowalającej reakcji dawkę można zwiększyć; brak reakcji w ciągu kolejnych 2–4 tygodni jest wskazaniem do przerwania leczenia. Po uzyskaniu poprawy leczenie kontynuuje się przez 4–6 miesięcy. Nagłe odstawienie bardzo rzadko wywołuje objawy odstawienne. Droga podania: doustnie, tabletki połykać bez rozgryzania, popijając płynem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność wątroby - mania - jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - wiek poniżej 18 lat Ostrożnie: - cukrzyca - niewydolność serca - niewydolność wątroby lub nerek - afektywna choroba dwubiegunowa ze względu na ryzyko wystąpienia hipomanii - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (wrodzony zespół wydłużonego QT, wiek powyżej 65 lat, płeć żeńska, organiczna choroba serca lub zaburzenia czynności lewej komory, choroba nerek lub wątroby, jednoczesne stosowanie leków wydłużających QTc lub hamujących metabolizm mianseryny) - nieskorygowana hipokaliemia i hipomagnezemia - jaskra z wąskim kątem przesączania oraz rozrost gruczołu krokowego - ryzyko zahamowania czynności szpiku w postaci granulocytopenii lub agranulocytozy, najczęściej po 4–6 tygodniach leczenia, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku - żółtaczka (konieczność odstawienia) - wystąpienie drgawek (konieczność odstawienia) - pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie oraz w wieku poniżej 25 lat, z uwagi na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych

Inhibitory MAO: mianseryny nie należy stosować jednocześnie z inhibitorami monoaminooksydazy (moklobemid, tranylcypromina, linezolid) ani w ciągu 2 tygodni od zaprzestania ich podawania; w sytuacji odwrotnej również powinno upłynąć około 2 tygodni, zanim pacjent przyjmujący mianserynę rozpocznie terapię inhibitorami MAO. Leki przeciwpadaczkowe będące induktorami CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina): jednoczesne stosowanie może zmniejszać stężenie mianseryny w osoczu; należy rozważyć modyfikację dawki przy rozpoczynaniu lub przerywaniu takiego leczenia. Pochodne kumaryny (warfaryna): podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne, mianseryna może wpływać na metabolizm pochodnych kumaryny; dopuszcza się jednoczesne stosowanie tych leków przeciwzakrzepowych pod warunkiem stałej kontroli parametrów krzepnięcia. Leki hipotensyjne: brak interakcji z lekami obniżającymi ciśnienie, takimi jak betanidyna, klonidyna, guanetydyna czy propranolol (stosowany samodzielnie lub w skojarzeniu z hydralazyną). Mimo to u osób stosujących jednocześnie leki hipotensyjne zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. Leki wydłużające odstęp QTc: ryzyko wydłużenia odstępu QT i (lub) komorowych zaburzeń rytmu serca (np. częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes) jest zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu innych produktów leczniczych wydłużających QTc, m.in. niektórych leków przeciwpsychotycznych i antybiotyków. Alkohol: przeciwwskazany – mianseryna może nasilać hamujące działanie alkoholu na ośrodkowy układ nerwowy, dlatego w czasie leczenia należy unikać spożywania alkoholu. Leki sympatykomimetyczne: interakcji nie opisywano i wydają się one bardzo mało prawdopodobne.

Najczęstszym działaniem niepożądanym mianseryny jest senność. Uspokojenie występuje na początku leczenia i zmniejsza się wraz z kontynuacją terapii; zmniejszenie dawki na ogół nie prowadzi do mniejszego uspokojenia, ale może zagrozić skuteczności leku przeciwdepresyjnego. Hematologiczne: mianseryna powoduje zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwykle objawiające się leukopenią, granulocytopenią lub agranulocytozą; opisywano niedokrwistość aplastyczną. Te niepożądane reakcje hematologiczne występują na ogół w pierwszych tygodniach leczenia, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia układu nerwowego: drgawki; hiperkineza (zespół niespokojnych nóg); złośliwy zespół neuroleptyczny. Zaburzenia serca: bradykardia po podaniu dawki początkowej; wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym; częstoskurcz komorowy typu „torsade de pointes”. Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zwiększenie masy ciała. Zaburzenia psychiczne: hipomania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych; żółtaczka; zapalenie wątroby; nieprawidłowa czynność wątroby. Zaburzenia skóry: wysypka. Opisywano również reakcje dermatologiczne u pojedynczych pacjentów, w tym toksyczną nekrolizę naskórka i rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bóle stawów. Opisywano też zaburzenia dotyczące piersi (ginekomastia, tkliwość brodawek sutkowych, mlekotok niezwiązany z połogiem) oraz poliartropatię. Zaburzenia ogólne: obrzęk. Ryzyko samobójcze: zgłaszano przypadki myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia mianseryną, a także w krótkim czasie po odstawieniu leku. W porównaniu z trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi działania antymuskarynowe i sercowe są w przypadku mianseryny rzadsze i łagodniejsze, a sama substancja może wiązać się z mniejszym ryzykiem kardiotoksyczności w przedawkowaniu.

Dane z badań na zwierzętach oraz ograniczone obserwacje u ludzi nie wskazują na szkodliwe działanie mianseryny na płód lub noworodka; mimo to stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Do mleka kobiecego mianseryna przenika jedynie w śladowych ilościach. Decyzja o stosowaniu w okresie karmienia piersią wymaga rozważenia korzyści wobec możliwego zagrożenia dla noworodka.

Przez pierwszych kilka dni leczenia mianseryna może zaburzać reakcje psychomotoryczne; zdolność prowadzenia pojazdów może być zaburzona. Chorzy z depresją leczeni lekami przeciwdepresyjnymi powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym szybko i dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 3 godzin, a dostępność biologiczna ok. 20% wskutek nasilonego efektu pierwszego przejścia w wątrobie. Wiązanie z białkami osocza ok. 95%. Dobrze przenika przez błony komórkowe, w tym do OUN; objętość dystrybucji zbliżona do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Przenika przez barierę krew–mózg oraz przez łożysko; przechodzi do mleka kobiecego. Stężenia stacjonarne osiągane w ciągu ok. 6 dni stosowania. Metabolizm wątrobowy; obejmuje hydroksylację pierścienia aromatycznego, N-oksydację i N-demetylację, a powstające pochodne – demetylomianseryna i 8-hydroksymianseryna – są czynne farmakologicznie. Eliminacja dwufazowa: początkowo szybkie usuwanie z kompartmentu centralnego (T1/2α = 1,4 h), następnie zwolnienie na skutek powolnego uwalniania z kompartmentu tkankowego. Okres półtrwania w fazie eliminacji 21–61 godzin, co pozwala na podawanie w jednorazowej dawce dobowej. Wydalanie niemal całkowicie przez nerki w postaci wolnych lub skoniugowanych metabolitów (jedynie 4–7% w postaci niezmienionej), a niewielkie ilości z kałem (ok. 14%). Całkowity metabolizm i wydalenie w ciągu 7–9 dni. Ostrożność w zaburzeniach czynności nerek oraz wątroby; należy unikać stosowania w ciężkich chorobach wątroby.