Midostauryna

Inhibitor kinaz proteinowych, lek przeciwnowotworowy (ATC L01EX10). Midostauryna hamuje liczne receptory o aktywności kinaz tyrozynowych, w tym FLT3 oraz kinazę KIT. Blokując szlak sygnałowy receptora FLT3, wywołuje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę w komórkach białaczkowych z ekspresją zmutowanych receptorów FLT3 ITD lub TKD, a także w komórkach z nadmierną ekspresją receptorów FLT3 typu dzikiego. Kinaza KIT: in vitro midostauryna hamuje receptory KIT z mutacją D816V przy ekspozycji uzyskiwanej u pacjentów (średnia ekspozycja przewyższa IC50), natomiast receptory KIT typu dzikiego są w tych stężeniach hamowane w znacznie mniejszym stopniu (średnia ekspozycja poniżej IC50). Zahamowanie receptora KIT D816V zakłóca przekazywanie sygnałów, blokuje namnażanie i przeżycie mastocytów oraz hamuje uwalnianie histaminy. Inne cele molekularne: hamuje także kolejne receptory o aktywności kinaz tyrozynowych – PDGFR (receptor płytkopochodnego czynnika wzrostu) i VEGFR2 (receptor naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu 2) – oraz członków rodziny PKC (kinazy białkowej C) z grupy kinaz serynowo-treoninowych. Wiąże się z domeną katalityczną tych kinaz, blokując sygnały mitogenne odpowiednich czynników wzrostu w komórce i powodując zatrzymanie wzrostu. Działanie skojarzone: w połączeniu z chemioterapeutykami (cytarabiną, doksorubicyną, idarubicyną, daunorubicyną) powodowała synergistyczne zahamowanie wzrostu linii komórkowych AML z ekspresją FLT3-ITD. Metabolity: zidentyfikowano dwa główne metabolity – CGP62221 i CGP52421; w badaniach proliferacji komórek z ekspresją FLT3-ITD CGP62221 wykazywał siłę działania zbliżoną do związku macierzystego, a siła działania CGP52421 była około 10-krotnie mniejsza.

Noworozpoznana ostra białaczka szpikowa (AML) z mutacją genu FLT3 u dorosłych – w skojarzeniu ze standardową chemioterapią indukcyjną (daunorubicyna, cytarabina) oraz konsolidacyjną dużymi dawkami cytarabiny, a u pacjentów z całkowitą odpowiedzią następnie jako monoterapia podtrzymująca. W monoterapii u dorosłych: agresywna mastocytoza układowa (ASM), mastocytoza układowa z nowotworem układu krwiotwórczego (SM-AHN) oraz białaczka mastocytarna (MCL).

Podanie doustne. Dwa razy na dobę, w odstępach około 12 godzin. Kapsułki przyjmowane z pokarmem; połykane w całości, popijane szklanką wody; nie otwierać, nie rozgryzać ani nie żuć. Leki przeciwwymiotne wg lokalnej praktyki, zależnie od tolerancji. AML: zalecana dawka 50 mg doustnie dwa razy na dobę. Podawanie od 8. do 21. dnia cyklu chemioterapii indukcyjnej i konsolidacyjnej, następnie u pacjentów z całkowitą odpowiedzią codziennie w monoterapii podtrzymującej do nawrotu, maksymalnie przez 12 cykli po 28 dni każdy. U biorców przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych (SCT) leczenie należy przerwać 48 godzin przed schematem kondycjonującym poprzedzającym SCT. ASM, SM-AHN i MCL: zalecana dawka początkowa 100 mg doustnie dwa razy na dobę. Leczenie kontynuowane tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania działań toksycznych. Modyfikacje dawki w AML: Nacieki w płucach stopnia 3/4 – przerwać przez pozostałą część cyklu; wznowić w tej samej dawce po zmniejszeniu nacieku do stopnia ≤1. Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4 – przerwać do złagodzenia do stopnia ≤2 działań toksycznych uznawanych za posiadające przynajmniej możliwy związek z lekiem, następnie wznowić. QTc >470 ms i ≤500 ms – zmniejszyć do 50 mg raz na dobę przez pozostałą część cyklu; w następnym cyklu wznowić dawkę początkową, jeśli QTc ≤470 ms na początku tego cyklu, w przeciwnym razie kontynuować 50 mg raz na dobę. QTc >500 ms – wstrzymać lub przerwać przez pozostałą część cyklu; wznowić dawkę początkową, jeśli QTc zmniejszy się do ≤470 ms tuż przed kolejnym cyklem, w przeciwnym razie nie podawać w danym cyklu; można wstrzymać na tyle cykli, ile konieczne do poprawy QTc. Tylko leczenie podtrzymujące: neutropenia stopnia 4 – przerwać do czasu ANC ≥1,0 x 109/l, następnie wznowić 50 mg dwa razy na dobę; jeśli neutropenia utrzymuje się >2 tygodnie i podejrzewa się związek z lekiem, leczenie zakończyć. Utrzymujące się działania toksyczne stopnia 1/2 uznane za niemożliwe do zaakceptowania mogą spowodować przerwanie leczenia nawet na 28 dni. Modyfikacje dawki w ASM, SM-AHN, MCL: Neutropenia przypisywana lekowi (u pacjentów bez MCL lub ANC poniżej 0,5 x 109/l przy wyjściowym ANC 0,5–1,5 x 109/l) – przerwać do ANC ≥1,0 x 109/l, wznowić 50 mg dwa razy na dobę, a przy tolerancji zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę; zakończyć, jeśli mała liczba ANC utrzymuje się >21 dni i podejrzewa się związek z lekiem. Małopłytkowość liczba płytek mniejsza niż 50 x 109/l u pacjentów bez MCL lub mniejsza niż 25 x 109/l przy wyjściowej liczbie płytek 25–75 x 109/l – przerwać do czasu ≥50 x 109/l, wznowić 50 mg dwa razy na dobę, przy tolerancji zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę; zakończyć, jeśli mała liczba płytek utrzymuje się >21 dni z podejrzeniem związku z lekiem. Stężenie hemoglobiny poniżej 8 g/dl (bez MCL) lub zagrażająca życiu niedokrwistość przy wyjściowym stężeniu 8–10 g/dl – przerwać do hemoglobiny ≥8 g/dl, wznowić 50 mg dwa razy na dobę, przy tolerancji zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę; zakończyć, jeśli małe stężenie hemoglobiny utrzymuje się >21 dni z podejrzeniem związku z lekiem. Nudności i (lub) wymioty stopnia 3/4 mimo optymalnej terapii przeciwwymiotnej – przerwać na 3 dni (6 dawek), wznowić 50 mg dwa razy na dobę, przy tolerancji stopniowo zwiększać do 100 mg dwa razy na dobę. Inne niehematologiczne działania toksyczne stopnia 3/4 – przerwać do zmniejszenia do stopnia ≤2, wznowić 50 mg dwa razy na dobę, przy tolerancji zwiększyć do 100 mg dwa razy na dobę; zakończyć, jeśli nie zmniejszy się do ≤2 w ciągu 21 dni lub przy nawrocie ciężkiego działania toksycznego mimo zmniejszonej dawki. Pominięcie dawki: przyjąć kolejną dawkę o wyznaczonej porze. W razie wymiotów nie przyjmować dodatkowej dawki, lecz kolejną o wyznaczonej porze. Populacje szczególne: Podeszły wiek (≥65 lat): nie ma konieczności dostosowania schematu dawkowania. U pacjentów ≥60 lat stosować wyłącznie u kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukcyjnej, o odpowiednim stanie sprawności i bez istotnych chorób współistniejących. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Doświadczenie w ciężkich zaburzeniach ograniczone, brak danych w schyłkowej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych (Child-Pugh A lub B) zaburzeniach. Dane dotyczące skuteczności w ciężkich zaburzeniach niewystarczające, by sugerować konieczność dostosowania dawki. Dzieci i młodzież: nie stosować w skojarzeniu ze schematami intensywnej chemioterapii skojarzonej dla dzieci i młodzieży z AML obejmującymi antracykliny, fludarabinę i cytarabinę, z uwagi na ryzyko przedłużającej się normalizacji parametrów hematologicznych (np. przedłużającej się ciężkiej neutropenii i małopłytkowości).

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4, m.in. ryfampicyny, ziela dziurawca, karbamazepiny, enzalutamidu, fenytoiny Ostrożnie: - neutropenia oraz zakażenia przy stosowaniu w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią - ryzyko zaburzeń czynności serca, w tym zastoinowej niewydolności serca oraz przejściowego obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory; u pacjentów podlegających ryzyku wymagane zachowanie ostrożności i ścisłe monitorowanie LVEF - ryzyko wydłużenia odstępu QTc, m.in. przy jednoczesnym stosowaniu innych leków lub zaburzeniach równowagi elektrolitowej - toksyczność płucna: choroba śródmiąższowa płuc i zapalenie płuc, w niektórych przypadkach zakończone zgonem - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek, z uważnym monitorowaniem działań toksycznych - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie midostauryny w osoczu - ciąża, ze względu na potencjalne ryzyko dla płodu - karmienie piersią, z uwagi na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u dziecka - u dzieci i młodzieży z AML unikać skojarzenia z intensywną chemioterapią zawierającą antracykliny, fludarabinę i cytarabinę, z uwagi na ryzyko przedłużającej się normalizacji parametrów hematologicznych

Metabolizowana głównie wątrobowo przez CYP3A4, którego aktywność modyfikują liczne równocześnie stosowane leki, co przekłada się na stężenia w osoczu, a w konsekwencji na skuteczność i bezpieczeństwo. Midostauryna jest intensywnie metabolizowana w wątrobie głównie przez enzymy CYP3A4, które podlegają indukcji lub zahamowaniu przez wiele jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Silne induktory CYP3A4: skojarzenie przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, ryfampicyną, enzalutamidem, fenytoiną, zielem dziurawca) jest przeciwwskazane. Silne induktory CYP3A4 zmniejszają ekspozycję na midostaurynę i jej aktywne metabolity (CGP52421 i CGP62221). Ryfampicyna (600 mg/dobę do stanu stacjonarnego) z pojedynczą dawką 50 mg midostauryny zmniejszała Cmax przeciętnie o 73% i AUC przeciętnie o 96%. Silne inhibitory CYP3A4: mogą zwiększać stężenie midostauryny we krwi. Ketokonazol (do stanu stacjonarnego) z pojedynczą dawką 50 mg midostauryny powodował istotny wzrost ekspozycji (1,8-krotny wzrost Cmax i 10-krotny wzrost AUCinf) oraz 3,5-krotny wzrost AUCinf CGP62221, natomiast Cmax czynnych metabolitów (CGP62221 i CGP52421) zmniejszyły się o połowę. Itrakonazol w stanie stacjonarnym zwiększał ekspozycję na midostaurynę (Cmin) 2,09-krotnie. Wpływ midostauryny na inne leki – substraty CYP: jednoczesne podanie bupropionu (substratu CYP2B6) z midostauryną w stanie stacjonarnym zmniejszało AUCinf i AUClast bupropionu odpowiednio o 48% i 49%, a Cmax o 55%, co wskazuje, że midostauryna jest łagodnym induktorem CYP2B6. Ostrożnie z substratami CYP2B6 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. bupropion, efawirenz) – może być konieczne dostosowanie dawki. Dane in vitro wskazują, że midostauryna i jej aktywne metabolity CGP52421 i CGP62221 są inhibitorami CYP1A2 i CYP2E1 oraz induktorami CYP1A2. Ostrożnie z substratami CYP1A2 (np. tyzanidyna) i CYP2E1 (np. chlorzoksazon) o wąskim zakresie terapeutycznym – może być konieczne dostosowanie dawki. Substraty transporterów BCRP: rozuwastatyna (substrat BCRP) podana z midostauryną (100 mg) miała zwiększone AUCinf i AUClast odpowiednio o 37% i 48% oraz około dwukrotnie większe Cmax, co wskazuje na łagodne działanie hamujące midostauryny wobec substratów BCRP. Ostrożnie z substratami BCRP o wąskim zakresie terapeutycznym (np. rozuwastatyna, atorwastatyna) – może być konieczne dostosowanie dawki. Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel, wobec czego nie przewiduje się zmniejszenia niezawodności antykoncepcyjnej. Pokarm: wchłanianie (AUC) wzrasta przeciętnie o 22% ze standardowym posiłkiem i o 59% z posiłkiem bogatotłuszczowym. Cmax zmniejsza się o 20% ze standardowym posiłkiem i o 27% z posiłkiem bogatotłuszczowym w porównaniu ze stanem na czczo.

Profil działań niepożądanych różni się między wskazaniami – inny w AML (skojarzenie z chemioterapią, 50 mg dwa razy na dobę), inny w mastocytozie układowej (ASM, SM-AHN, MCL; monoterapia 100 mg dwa razy na dobę). W AML do najczęstszych działań należą: gorączka neutropeniczna, nudności, złuszczające zapalenie skóry, wymioty, ból głowy, wybroczyny i gorączka. W stopniu 3/4 dominują gorączka neutropeniczna, limfopenia, zakażenia związane z zastosowaniem aparatury medycznej, złuszczające zapalenie skóry, hiperglikemia i nudności. Wśród odchyleń laboratoryjnych najczęstsze to zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie ANC, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i hipokaliemia. Najczęstszym poważnym działaniem niepożądanym jest gorączka neutropeniczna. Bardzo często (AML): zakażenie związane z zastosowaniem aparatury medycznej; gorączka neutropeniczna; wybroczyny; limfopenia; nadwrażliwość; bezsenność; ból głowy; hipotensja; krwawienie z nosa; ból krtani; choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc; duszność; nudności; wymioty; zapalenie jamy ustnej; ból w górnej części brzucha; guzki krwawnicze; złuszczające zapalenie skóry; nadmierne pocenie się; ból pleców; ból stawów; gorączka. Odchylenia laboratoryjne bardzo częste: hiperglikemia; hipernatremia; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego. Często (AML): zakażenie górnych dróg oddechowych; hiperurykemia; omdlenie; drżenie; obrzęk powiek; częstoskurcz zatokowy; nadciśnienie; wysięk osierdziowy; wysięk opłucnowy; zapalenie nosogardła; zespół ostrej niewydolności oddechowej; dyskomfort w obrębie odbytnicy i odbytu; dyskomfort w jamie brzusznej; suchość skóry; zapalenie rogówki; ból kości; ból kończyny; ból szyi; zakrzepica związana z obecnością cewnika; hiperkalcemia; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często (AML): posocznica neutropeniczna. Z częstością nieznaną: ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa. Chorobę śródmiąższową płuc odnotowano po wprowadzeniu do obrotu na podstawie zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa; nie zgłoszono jej w badaniu III fazy. W fazie leczenia podtrzymującego (monoterapia) częstość działań niepożądanych jest na ogół mniejsza niż w fazie leczenia indukcyjnego i konsolidacyjnego, lecz większa niż w grupie placebo. Częściej występują wówczas: nudności, hiperglikemia, wymioty i wydłużenie odstępu QT. Najczęstszymi zaburzeniami hematologicznymi stopnia 3/4 w tej fazie są zmniejszenie ANC i leukopenia. W mastocytozie układowej (ASM, SM-AHN, MCL) najczęstszymi działaniami są nudności, wymioty, biegunka, obrzęki obwodowe i uczucie zmęczenia. W stopniu 3/4 dominują uczucie zmęczenia, posocznica, zapalenie płuc, gorączka neutropeniczna i biegunka. Najczęstsze odchylenia laboratoryjne to hiperglikemia, wzrost stężenia bilirubiny całkowitej, wzrost aktywności lipazy, wzrost aktywności AspAT i AlAT, a wśród hematologicznych – zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów oraz zmniejszenie ANC. Bardzo często (ASM/SM-AHN/MCL): zakażenie układu moczowego; zakażenie górnych dróg oddechowych; ból głowy; zawroty głowy; duszność; kaszel; wysięk opłucnowy; krwawienie z nosa; nudności; wymioty; biegunka; zaparcie; obrzęk obwodowy; uczucie zmęczenia; gorączka. Odchylenia laboratoryjne bardzo częste: hiperglikemia (nie na czczo); zmniejszenie bezwzględnej liczby limfocytów; zmniejszenie ANC; zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej; zwiększenie aktywności lipazy; zwiększenie aktywności AspAT; zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności amylazy; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie. Często (ASM/SM-AHN/MCL): zapalenie płuc; posocznica; zapalenie oskrzeli; opryszczka jamy ustnej; zapalenie pęcherza moczowego; zapalenie zatok; róża; półpasiec; gorączka neutropeniczna; nadwrażliwość; zaburzenia uwagi; drżenie; układowe zawroty głowy; hipotensja; krwiak; ból części ustnej gardła; choroba śródmiąższowa płuc/zapalenie płuc; niestrawność; krwotok żołądkowo-jelitowy; osłabienie; dreszcze; obrzęk; zwiększenie masy ciała; stłuczenia; upadki. Niezbyt często (ASM/SM-AHN/MCL): wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – nudności, wymioty i biegunkę obserwowano u pacjentów z AML oraz z ASM, SM-AHN i MCL. Większość tych zdarzeń wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i reagowała na wspomagające produkty lecznicze o profilaktycznym działaniu. W mastocytozie zdarzenia te prowadziły do dostosowania dawki lub przerwania leczenia u 26% oraz do zakończenia leczenia u 4,2% pacjentów.

Ciąża: w badaniach nad reprodukcją u szczurów i królików midostauryna wywoływała działanie toksyczne na płód. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet ciężarnych. Może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawana kobietom w ciąży. Niezalecana w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Antykoncepcja: u aktywnych seksualnie kobiet w wieku rozrodczym wskazany test ciążowy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia oraz skuteczna antykoncepcja (metody o wskaźniku ciąż mniejszym niż 1%) w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazana – nie wiadomo, czy midostauryna lub jej czynne metabolity przenikają do mleka kobiecego; dane z badań na zwierzętach wykazały, że midostauryna i jej czynne metabolity przenikają do mleka karmiących szczurów. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach, którym podawano midostaurynę, wykazano zaburzenia płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zawroty głowy oraz układowe zawroty głowy, co należy uwzględnić przy ocenie zdolności do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, z Tmax radioaktywności całkowitej po 1–3 h od podania; bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym nieznana. Charakter związku: dobre wchłanianie i słaba rozpuszczalność. Wchłanianie mniej niż proporcjonalne do dawki po podaniu dawek >50 mg dwa razy na dobę. Wpływ pokarmu: posiłek zwiększa AUC i opóźnia Tmax; czas do maksymalnego stężenia opóźniony pod wpływem posiłku bogatego w tłuszcze – mediana Tmax midostauryny 3 h, a CGP52421 i CGP62221 opóźniony odpowiednio do 6 i 7 h. Dystrybucja: dystrybucja do tkanek, średnia geometryczna Vz/F 95,2 l; midostauryna i metabolity rozprowadzane głównie w osoczu, nie w krwinkach czerwonych; wiązanie z białkami osocza >98% (albumina, α1-kwaśna glikoproteina, lipoproteina). Metabolizm: metabolizowana przez CYP3A4, głównie w procesach utleniania. Aktywne metabolity: dwa metabolity o aktywności farmakologicznej – CGP52421 i CGP62221; CGP62221 powstaje przez O-demetylację, a CGP52421 przez hydroksylację, stanowiąc odpowiednio 27,7% i 38,0% AUC w osoczu po 96 h od pojedynczej dawki 50 mg. Eliminacja: mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji midostauryny, CGP62221 i CGP52421 wynosi około 20,9; 32,3 i 471 h; średni pozorny klirens z osocza 2,4–3,1 l/h u osób zdrowych. Droga wydalania: głównie z kałem (78% dawki), przeważnie w postaci metabolitów (73% dawki), midostauryna niezmieniona stanowi 3% dawki, a z moczem wydalane jest zaledwie 4% dawki. Zależność od czasu i autoindukcja: po wielokrotnych dawkach doustnych farmakokinetyka zależna od czasu – początkowy wzrost stężenia w pierwszym tygodniu, następnie spadek do stanu stacjonarnego po około 28 dniach (2,5-krotny spadek); spadek prawdopodobnie wynika z właściwości autoindukcyjnych midostauryny i jej metabolitów względem CYP3A4. Po miesiącu leczenia stężenia CGP52421 wzrastają do 2,5-krotnie w ASM, SM-AHN i MCL oraz do 9-krotnie w AML. Profil interakcyjny in vitro: midostauryna i aktywne metabolity uważane za inhibitory CYP1A2 i CYP2E1 oraz induktory CYP2B6 (przez CAR) i CYP1A2 (przez AhR); mogą hamować BCRP i BSEP; małe prawdopodobieństwo klinicznie istotnego zahamowania OATP1B w dawce 50 lub 100 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności nerek: wydalanie z moczem nie jest główną drogą eliminacji; brak istotnego wpływu zaburzeń czynności nerek na klirens midostauryny – nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak wzrostu ekspozycji (AUC) na midostaurynę i metabolity u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby – nie ma konieczności dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach występujących przed leczeniem. Ekspozycja na midostaurynę i CGP62221 jest znacznie mniejsza przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby, jednak dane o skuteczności są niewystarczające, by sugerować konieczność dostosowania dawki. Populacje szczególne: brak istotnego wpływu wieku (65–85 lat) na farmakokinetykę – nie ma konieczności dostosowania dawki z uwagi na wiek; brak statystycznie istotnego wpływu płci na klirens; nie ma konieczności dostosowania dawki z uwagi na grupę etniczną. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka mniej niż proporcjonalna do dawki dla dawek 30 mg/m² pc. i 60 mg/m² pc. po podaniu pojedynczym i wielokrotnym; ze względu na ograniczone dane nie można porównać z farmakokinetyką u dorosłych.