Migalastat

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm; kod ATC A16AX14. Mechanizm: w chorobie Fabry'ego mutacje genu GLA powodują niedobór lizosomalnego enzymu α-galaktozydazy A (α-Gal A), niezbędnego do metabolizmu substratów glikosfingolipidowych (m.in. GL-3, lizo-Gb3); obniżona aktywność α-Gal A prowadzi do stopniowej kumulacji substratu w narządach i tkankach. część mutacji GLA skutkuje powstawaniem nieprawidłowo sfałdowanych i niestabilnych form α-Gal A; migalastat jest farmakologicznym szaperonem (molekułą opiekuńczą), którego struktura umożliwia selektywne, odwracalne wiązanie z wysokim powinowactwem w miejscach aktywnych niektórych zmutowanych form α-Gal A o genotypach określanych jako wrażliwe na leczenie. związanie migalastatu stabilizuje te zmutowane formy α-Gal A w ergastoplazmie i przyspiesza ich prawidłowe kierowanie do lizosomów. po przejściu do lizosomów dysocjacja migalastatu przywraca aktywność α-Gal A, co umożliwia katabolizm GL-3 i powiązanych substratów. Efekty farmakodynamiczne: najczęściej wzrost aktywności endogennej α-Gal A w krwinkach białych oraz w skórze i nerkach u większości pacjentów; u pacjentów z wrażliwymi mutacjami tendencja do spadku stężenia GL-3 w moczu i w śródmiąższowych naczyniach włosowatych nerek.

Długotrwałe leczenie choroby Fabry'ego (niedoboru α-galaktozydazy A) z potwierdzonym rozpoznaniem oraz wrażliwą mutacją, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w diagnostyce i terapii choroby Fabry'ego. Nie jest przeznaczony do jednoczesnego stosowania z enzymatyczną terapią zastępczą. Dorośli i młodzież ≥12 lat: 123 mg migalastatu (jedna kapsułka) co drugi dzień, o tej samej porze. Nie stosować w 2 kolejnych dniach. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę przyjąć tylko wtedy, gdy nastąpi to w ciągu 12 godzin od zwykłej pory przyjęcia. Po upływie ponad 12 godzin wznowić w dniu i porze kolejnej dawki, zachowując schemat co drugi dzień. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku bez modyfikacji dawki. Nie zaleca się stosowania przy eGFR poniżej 30 ml/min/1,73 m². W zaburzeniach czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest wymagana. Sposób podania: doustnie. Kapsułki połykać w całości; nie kroić, nie rozgniatać ani nie rozgryzać. Wchłanianie zmniejsza się o 40% przy przyjęciu z pokarmem i o 60% z kawą. Nie spożywać pokarmu ani kofeiny przez co najmniej 2 godziny przed i 2 godziny po przyjęciu; pozostać na czczo przez co najmniej 4 godziny. W okresie pozostawania na czczo dozwolone: woda (bez dodatków, smakowa, słodzona), soki owocowe bez miąższu, napoje gazowane bez kofeiny.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność nerek z GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m² - niewrażliwe mutacje enzymu Ostrożnie: - masa ciała poniżej 45 kg u dzieci ≥ 12 lat (dla kapsułek 123 mg) - jednoczesne stosowanie z enzymatyczną terapią zastępczą - znaczące pogorszenie kliniczne wymagające rozważenia przerwania leczenia - konieczność okresowego monitorowania czynności nerek, parametrów echokardiograficznych i markerów biochemicznych co 6 miesięcy - brak obserwowanego zmniejszenia białkomoczu

Migalastat nie wpływa na aktywność izoenzymów cytochromu P450 – nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4; nie jest też inhibitorem ani substratem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4/5. Nie oddziałuje z transporterami błonowymi: nie jest substratem MDR1 ani BCRP, ani inhibitorem transporterów pompy lekowej BCRP, MDR1 i BSEP. Ponadto nie jest substratem MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ani OCT2, ani inhibitorem transporterów wychwytu OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2-K. Kofeina: jednoczesne podanie z kofeiną obniża ogólnoustrojową ekspozycję na migalastat (AUC i Cmax), co może zmniejszyć skuteczność. Zaleca się unikanie równoczesnego przyjmowania kofeiny co najmniej 2 godziny przed i 2 godziny po podaniu migalastatu.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest ból głowy, występujący u około 10% pacjentów; sklasyfikowany jako bardzo często (≥ 1/10). Często: depresja; paraestezja, zawroty głowy, niedoczulica; vertigo (zawroty głowy); kołatanie serca; duszność, krwawienie z nosa; biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcia, suchość w jamie ustnej, parcie na stolec, niestrawność; wysypka, świąd; skurcze mięśni, bóle mięśni, kręcz szyi, ból kończyn; białkomocz; zmęczenie, ból; zwiększenie aktywnosci fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, zgłaszany na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone; nie zaleca się stosowania w okresie ciąży. W badaniach na królikach toksyczność rozwojową obserwowano wyłącznie przy dawkach toksycznych dla matki. U kobiet w wieku rozrodczym nie zaleca się stosowania bez skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy migalastat przenika do mleka ludzkiego; jego obecność wykazano jednak w mleku szczurów w okresie laktacji, wobec czego nie można wykluczyć ryzyka ekspozycji karmionego piersią niemowlęcia. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano. W badaniach na zwierzętach migalastat wywoływał przemijającą i całkowicie odwracalną niepłodność u samców szczurów we wszystkich ocenianych dawkach, z pełną odwracalnością po 4 tygodniach od odstawienia. Nie stwierdzono wpływu na płodność u samic szczurów.

Bez wpływu lub o znaczeniu nieistotnym dla zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: bezwzględna dostępność biologiczna po pojedynczej dawce doustnej 150 mg lub 2-godzinnym wlewie dożylnym 150 mg około 75%. Po doustnym podaniu roztworu 150 mg tmax wynosił około 3 godziny. Ekspozycja osoczowa (AUC0-∞) i Cmax rosły proporcjonalnie do dawki w zakresie doustnym 50–1250 mg. Wpływ pokarmu: podanie z posiłkiem wysokotłuszczowym, 1 h przed posiłkiem wysokotłuszczowym lub lekkim, albo 1 h po lekkim posiłku znacznie zmniejszało średnią całkowitą ekspozycję o 37–42% (AUC0-∞) i średnią maksymalną ekspozycję o 15–40% (Cmax) w porównaniu ze stanem na czczo. Kawa zawierająca ok. 190 mg kofeiny istotnie zmniejszała ekspozycję ogólnoustrojową (średnio AUC0-∞ o 55%, Cmax o 60%), przy czym szybkość wchłaniania (tmax) nie różniła się istotnie w porównaniu z wodą. Nie obserwowano wpływu środków słodzących naturalnych (sacharoza) i sztucznych (aspartam, acesulfam K). Dystrybucja: objętość dystrybucji (Vz/F) po pojedynczych dawkach 25–675 mg wynosiła 77–133 l, przewyższając całkowitą zawartość wody w organizmie (42 l), co świadczy o dobrej dystrybucji tkankowej. Nie stwierdzono wykrywalnego wiązania z białkami osocza w zakresie stężeń 1–100 µM. Metabolizm: substrat UGT – mniej istotna droga eliminacji. Nie jest substratem P-glikoproteiny in vitro; interakcje z cytochromem P450 uznaje się za mało prawdopodobne. W osoczu 99% odzyskanej radioznakowanej dawki stanowił migalastat w postaci niezmienionej (77%) oraz trzy odwodornione metabolity sprzężone z O-glukuronidem, M1–M3 (13%). Eliminacja: około 77% radioznakowanej dawki odzyskano w moczu, w tym 55% jako migalastat niezmieniony i 5% jako metabolity M1–M3; około 20% wydalane z kałem, wyłącznie jako migalastat w postaci niezmienionej. Dla dawki 150 mg klirens (CL/F) wynosił około 11–14 l/h. Okres półtrwania eliminacji (t1/2) wynosił około 3–5 godzin. Zaburzenia czynności nerek: nie badano u pacjentów z chorobą Fabry'ego przy GFR poniżej 30 ml/min/1,73 m2. W badaniu pojedynczej dawki u osób bez choroby Fabry'ego z różnym stopniem niewydolności nerek ekspozycja wzrastała 4,3-krotnie przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; na podstawie metabolizmu i dróg wydalania nie przewiduje się ich wpływu na farmakokinetykę migalastatu. Populacje szczególne: charakterystyka farmakokinetyczna nie różniła się znacząco między kobietami a mężczyznami, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z chorobą Fabry'ego.