Mikonazol

Pochodna imidazolu o działaniu przeciwgrzybiczym. Działa przeciwgrzybiczo na dermatofity i drożdżaki oraz przeciwbakteryjnie na niektóre Gram-dodatnie pałeczki i ziarniaki. Szerokie spektrum wobec grzybów patogennych oraz aktywność wobec bakterii Gram-dodatnich (Staphylococcus sp., Streptococcus sp.). Ponadto aktywny wobec Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans, Pseudallescheria boydii oraz niektórych bakterii Gram-dodatnich, w tym gronkowców i paciorkowców. Mechanizm: hamowanie biosyntezy ergosterolu u grzybów oraz zaburzenie składników lipidowych błony cytoplazmatycznej, co powoduje martwicę komórki grzyba. Aktywność przeciwdrobnoustrojowa zbliżona do ketokonazolu. Zwykle powoduje ustępowanie świądu skóry towarzyszącego zakażeniom dermatofitami i drożdżakami przed pojawieniem się innych oznak zdrowienia.

Drożdżyca jamy ustnej i gardła oraz przewodu pokarmowego; u dorosłych i dzieci od 4. miesiąca życia. Grzybicze zakażenia skóry wywołane przez dermatofity, drożdżaki i inne grzyby: grzybica głowy, tułowia, rąk, pachwin oraz grzybica międzypalcowa stóp (stopa sportowca). Z uwagi na działanie przeciwbakteryjne – także w grzybicach wtórnie zakażonych bakteriami (np. pieluszkowe zapalenie skóry). Postać pudru do rozpylania na skórę – grzybica międzypalcowa stóp (stopa sportowca) oraz grzybica obrębna pachwin, zwykle w skojarzeniu z postacią kremu; również zapobiegawczo do wnętrza butów i skarpetek. Grzybicze i drożdżakowe zakażenia pochwy.

Zakażenia drożdżakowe jamy ustnej i gardła (żel doustny): niemowlęta 4–24 mies. – 1,25 ml (ok. 31 mg) żelu cztery razy na dobę po jedzeniu; dorośli i dzieci powyżej 2 lat – 2,5 ml (ok. 62 mg) żelu cztery razy na dobę po jedzeniu. Żelu nie połyka się natychmiast, lecz zatrzymuje w jamie ustnej jak najdłużej. Dawkę dzieli się na mniejsze porcje i nanosi na zmienione chorobowo miejsca; nie stosuje się na tylną ścianę gardła ze względu na ryzyko zadławienia. Zakażenia drożdżakowe przewodu pokarmowego (żel doustny): u niemowląt (≥4 mies.), dzieci i dorosłych dawka dobowa 20 mg/kg mc. w 4 dawkach podzielonych, nie większa niż 250 mg (10 ml) cztery razy na dobę. Czas leczenia (postać doustna): kontynuacja co najmniej przez tydzień po ustąpieniu objawów. Zakażenia skóry (krem, puder do rozpylania na skórę): stosowany na zmienione chorobowo miejsca na skórze 2 razy na dobę. Przy jednoczesnym stosowaniu pudru i kremu zaleca się obie postaci raz na dobę. Zapobiegawczo puder raz na dobę do wnętrza butów i skarpetek. Czas leczenia 2–6 tygodni w zależności od umiejscowienia i nasilenia zmian; po ustąpieniu wszystkich objawów kontynuacja przez co najmniej 1 tydzień. Zakażenia dopochwowe (tabletka dopochwowa): 1 tabletka raz na dobę wieczorem przez 15 dni; mimo wcześniejszego ustąpienia objawów leczenie kontynuuje się jeszcze przez kilka dni; podanie dopochwowe, tabletkę wprowadza się głęboko do pochwy. Nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne imidazolu - niemowlęta poniżej 4. miesiąca życia lub z niewystarczająco rozwiniętym odruchem połykania - zaburzenia czynności wątroby - jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 wydłużających odstęp QT: astemizol, beprydyl, cyzapryd, dofetylid, halofantryna, mizolastyna, pimozyd, chinidyna, sertyndol, terfenadyna - jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu - jednoczesne stosowanie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, takich jak symwastatyna i lowastatyna - jednoczesne stosowanie triazolamu oraz doustnego midazolamu - grzybicze zakażenia owłosionej skóry głowy, paznokci i błon śluzowych oraz skóra zraniona (postać do stosowania na skórę) - wiek poniżej 18 lat (postać dopochwowa) - jednoczesne stosowanie z lateksową prezerwatywą lub diafragmą (postać dopochwowa) Ostrożnie: - jednoczesne leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny, np. warfaryną – konieczne monitorowanie działania przeciwzakrzepowego i dostosowanie dawki - jednoczesne stosowanie fenytoiny – zaleca się monitorowanie stężeń - jednoczesne stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonylomocznika – możliwe nasilenie działania hipoglikemizującego - niemowlęta i małe dzieci (od 4. miesiąca do 2. roku życia), zwłaszcza wcześniaki i dzieci z opóźnionym rozwojem nerwowo-mięśniowym – ryzyko zaczopowania gardła i zadławienia (postać żelu doustnego) - ryzyko ciężkich reakcji uczuleniowych, w tym anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego - ryzyko ciężkich reakcji skórnych, w tym martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i zespołu Stevensa-Johnsona

Mechanizm: mikonazol hamuje metabolizm leków przebiegający z udziałem izoenzymów CYP3A4 i CYP2C9, co może zwiększać oraz (lub) wydłużać czas ich działania, w tym prowadzić do wystąpienia objawów niepożądanych. Profil interakcji zbliżony do flukonazolu. Przy podaniu doustnym – przeciwwskazane skojarzenie z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4: wydłużającymi odstęp QT (astemizol, beprydyl, cyzapryd, dofetylid, halofantryna, mizolastyna, pimozyd, chinidyna, sertyndol, terfenadyna), alkaloidami sporyszu, inhibitorami reduktazy HMG-CoA (symwastatyna, lowastatyna) oraz triazolamem i midazolamem podawanym doustnie. Ryzyko zaburzeń rytmu serca przy jednoczesnym stosowaniu z astemizolem, cyzaprydem lub terfenadyną – takich skojarzeń należy unikać. Wymaga ostrożności, ewentualnego zmniejszenia dawki i monitorowania stężenia w osoczu – leki metabolizowane przez CYP2C9: doustne leki przeciwzakrzepowe (warfaryna), doustne leki przeciwcukrzycowe (pochodne sulfonylomocznika) oraz fenytoina; inne substraty CYP3A4: inhibitory proteazy HIV (sakwinawir), niektóre leki przeciwnowotworowe (alkaloidy barwinka, busulfan, docetaksel), antagoniści kanału wapniowego (pochodne dihydropirydyny, werapamil), leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus) oraz alfentanyl, alprazolam, brotyzolam, buspiron, karbamazepina, cylostazol, dyzopiramid, ebastyna, metyloprednizolon, midazolam podawany dożylnie, reboksetyna, ryfabutyna, syldenafil i trimetreksat. Działania niepożądane opisywano po podaniu mikonazolu z karbamazepiną. Może nasilać działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, hipoglikemizujących pochodnych sulfonylomocznika lub fenytoiny. Przy stosowaniu miejscowym: mikonazol podawany ogólnoustrojowo hamuje aktywność CYP3A4/2C9, jednak ze względu na ograniczoną dostępność ogólnoustrojową po zastosowaniu miejscowym interakcje istotne klinicznie występują rzadko. Mimo to u pacjentów leczonych warfaryną lub innymi antagonistami witaminy K należy zachować ostrożność i kontrolować działanie przeciwzakrzepowe; wskazane monitorowanie czasu krzepnięcia u leczonych jednocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Aktywność przeciwzakrzepowa antykoagulantów kumarynowych może być potencjalizowana przez mikonazol podawany doustnie, dopochwowo lub miejscowo. Nasilenie działania i objawów niepożądanych możliwe też z doustnymi środkami hipoglikemizującymi i fenytoiną. Ponadto: azotan mikonazolu osłabia działanie antybiotyków polienowych (nystatyna, natamycyna), dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Postacie dopochwowe mogą uszkadzać lateksowe środki antykoncepcyjne, co wymaga dodatkowych metod zabezpieczenia podczas miejscowego stosowania.

Podanie doustne: nudności i wymioty; biegunka (zwykle przy długotrwałym leczeniu). W badaniach klinicznych żelu doustnego u dorosłych: zaburzenia smaku (1,1%); suchość w jamie ustnej (2,3%); nudności (4,5%); dyskomfort w jamie ustnej (3,4%); wymioty (1,1%); nieprawidłowe odczuwanie smaku (4,5%). U dzieci: nudności (13,0%); cofanie się treści pokarmowej (8,7%); wymioty (13,0%). Podanie doustne – dane po wprowadzeniu do obrotu (częstość nieznana): reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość; zadławienie; biegunka, zapalenie jamy ustnej, odbarwienie języka; zapalenie wątroby; obrzęk naczynioruchowy, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, pokrzywka, wysypka, ostra uogólniona osutka krostkowa, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi. Zgłaszano też rzadko reakcje alergiczne oraz pojedyncze przypadki zapalenia wątroby. Podanie miejscowe na skórę: miejscowe podrażnienie i reakcje nadwrażliwości; kontaktowe zapalenie skóry. W danych po wprowadzeniu do obrotu (bardzo rzadko): reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy; pokrzywka, kontaktowe zapalenie skóry, wysypka, rumień, świąd, uczucie pieczenia na skórze, zapalenie skóry, odbarwienie skóry; zaburzenia w miejscu podania, w tym podrażnienie, uczucie pieczenia, świąd oraz uczucie ciepła w miejscu podania. Podanie dożylne we wlewie: zapalenie żył, nudności, wymioty, biegunka, jadłowstręt, świąd, wysypka, reakcje gorączkowe, uderzenia gorąca, senność i hiponatremia. Ponadto hiperlipidemia, agregacja erytrocytów, niedokrwistość i nadpłytkowość. Po szybkim wstrzyknięciu dożylnym występowała przemijająca tachykardia i inne zaburzenia rytmu serca. Rzadko: ostra psychoza, bóle stawów oraz anafilaksja. Wiele z tych działań wiązano z podłożem iniekcji zawierającym polioksyetylenowany olej rycynowy. Wpływ na serce: bradykardia przechodząca w śmiertelne migotanie komór i zatrzymanie akcji serca wystąpiła u pacjenta po przeszczepieniu serca w trakcie wlewu dożylnego.

Ciąża: brak dowodów na działanie embriotoksyczne lub teratogenne mikonazolu u zwierząt. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w odpowiednich klinicznie ekspozycjach. Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Przed zastosowaniem należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści w okresie ciąży; jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie stosowania w czasie ciąży, chyba że korzyści z leczenia przeważają nad ryzykiem dla płodu. Postać dopochwowa: wchłanianie azotanu mikonazolu przez ścianę pochwy jest ograniczone, a stosowanie zasadne jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Postać na skórę: po zastosowaniu miejscowym wchłania się przez skórę do organizmu w niewielkim stopniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy mikonazol i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. W odniesieniu do postaci na skórę – mikonazol stosowany zewnętrznie jest w minimalnym stopniu absorbowany do krążenia ogólnego i nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. Zaleca się ostrożność podczas karmienia piersią; u kobiet karmiących mikonazol w kremie stosować na skórę z ostrożnością. Ze względu na ryzyko zadławienia nie należy nakładać żelu na brodawkę sutkową kobiety karmiącej w celu podania produktu dziecku.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Postać żelu do stosowania w jamie ustnej nie wpływa na sprawność psychofizyczną ani na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego niecałkowite; stężenie maksymalne w osoczu ~1 µg/ml po ok. 4 h przy dawce 1 g/dobę. Postać żelu doustnego: po dawce 60 mg maksymalne stężenie w osoczu po ok. 2 godzinach, 31–49 ng/ml. Wchłanianie miejscowe: mikonazol pozostaje w skórze po zastosowaniu miejscowym do 4 dni; wchłanianie ogólnoustrojowe ograniczone, z biodostępnością mniejszą niż 1%. Niewielkie wchłanianie przez skórę i błony śluzowe przy stosowaniu miejscowym azotanu mikonazolu; po podaniu miejscowym wchłanianie przez błony śluzowe klinicznie nieistotne. Wiązanie z białkami: z białkami osocza (88,2%), głównie z albuminami, oraz z krwinkami czerwonymi (10,6%); ponad 90% związane z białkami osocza. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie do nieaktywnych metabolitów; wchłonięta dawka w znacznej części metabolizowana, mniej niż 1% wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Wydalanie: 10–20% dawki doustnej wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, w ciągu 6 dni; ok. 50% dawki doustnej może być wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Po podaniu miejscowym niewielkie ilości wchłoniętego mikonazolu eliminowane z kałem w postaci niezmienionej i metabolitów w czasie ponad czterech dni; mniejsze ilości pojawiają się w moczu. Okres półtrwania: eliminacja trójfazowa, biologiczny okres półtrwania ok. 24 godzin; w fazie eliminacji w osoczu u większości pacjentów 20–25 godzin. Zaburzenia nerek: okres półtrwania w fazie eliminacji podobny jak u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek. Dializa: stężenie w osoczu umiarkowanie zmniejszone (ok. 50%) podczas hemodializy; w niewielkim stopniu usuwany przez hemodializę. Metabolizm zależny od CYP: hamuje metabolizm leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 i CYP2C9. Niewydolność wątroby: żelu doustnego należy unikać u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.