Milrynon

Inhibitor fosfodiesterazy; lek pobudzający pracę serca, z wyłączeniem glikozydów nasercowych. Wykazuje działanie inotropowe dodatnie i rozszerzające naczynia; opisywano większą aktywność inotropową niż amrynon. Dodatkowo wywiera niewielkie działanie chronotropowe, batmotropowe i dromotropowe. Powoduje nieznaczne przyspieszenie przewodzenia w węźle przedsionkowo-komorowym, bez istotnego wpływu na inne zjawiska elektrofizjologiczne. Mechanizm: selektywne hamowanie izoenzymu fosfodiesterazy cyklicznego AMP (frakcja III, PDE III) w mięśniu sercowym i błonie środkowej naczyń. Zahamowanie hydrolizy cAMP zwiększa jego stężenie w mięśniu sercowym i błonie mięśniowej naczyń. W kardiomiocytach wzrost cAMP zwiększa dostępność zjonizowanego wapnia podczas skurczu i przyspiesza jego wewnątrzkomórkowe przemieszczenia, a w komórkach mięśni gładkich naczyń zmniejsza dostępność wapnia, powodując ich rozkurcz. Efekt obejmuje też zależną od cAMP fosforylację białek kurczliwych. Nie zwiększa wrażliwości białek włókien mięśniowych na wapń. Nie wchodzi w reakcję z adrenergicznymi receptorami beta ani nie hamuje zależnej od ATP pompy sodowo-potasowej, jak czynią to glikozydy naparstnicy. Pod względem budowy i mechanizmu działania różni się zarówno od glikozydów naparstnicy, jak i od katecholamin oraz inhibitorów konwertazy angiotensyny. Aktywność inotropowa jest zachowana w obecności inotropowych stężeń dopaminy oraz ouabainy. Efekty hemodynamiczne: szybka, znamienna poprawa pojemności minutowej serca, ciśnienia zaklinowania w naczyniach włosowatych płuc oraz obwodowego oporu naczyniowego, przy jedynie niewielkim zwiększeniu częstotliwości rytmu serca i nieznacznym obniżeniu ciśnienia tętniczego. Poprawa parametrów hemodynamicznych zachodzi bez zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Zmniejsza opór w krążeniu płucnym. Ponadto poprawia czynność rozkurczową, na co wskazuje poprawa relaksacji mięśnia lewej komory w okresie rozkurczowym. Przerwanie stosowania leków sympatykomimetycznych może przyczynić się do nasilenia uogólnionego działania rozszerzającego naczynia. Ma korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne u pacjentów przyjmujących produkty naparstnicy i nie powoduje objawów zatrucia naparstnicą.

Dorośli: krótkotrwałe (48 godzin) leczenie ciężkiej zastoinowej niewydolności serca opornej na konwencjonalne leczenie podtrzymujące – glikozydy, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia krwionośne i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE). Ponadto krótkotrwała dożylna terapia niewydolności krążenia, w tym zespołów małego rzutu po operacjach kardiochirurgicznych. Dzieci: krótkotrwałe (do 35 godzin) leczenie zastoinowej niewydolności serca niereagującej na standardowe leczenie podstawowe (glikozydy nasercowe, leki moczopędne, leki rozszerzające naczynia i (lub) inhibitory konwertazy angiotensyny [ACE]) oraz krótkotrwałe leczenie (do 35 godzin) ostrej niewydolności serca, w tym zespołów małego rzutu po operacjach kardiochirurgicznych.

Wyłącznie do podania dożylnego. Leczenie rozpoczyna się od zależnej od masy ciała dawki nasycającej, a następnie w infuzji ciągłej podaje dawkę podtrzymującą dostosowaną do skuteczności leczenia. Dorośli. Dawka nasycająca: 50 μg/kg mc. podana w ciągu 10 minut, a następnie zwykle ciągła infuzja podtrzymująca 0,375–0,75 μg/kg mc./min (standardowo 0,5 μg/kg mc./min), dostosowana do odpowiedzi hemodynamicznej i uwzględniająca możliwy początek działań niepożądanych, takich jak spadek ciśnienia tętniczego czy zaburzenia rytmu serca. Dawkę nasycającą podaje się powoli. Odpowiadające dawce podtrzymującej dawki dobowe: minimalna 0,375 µg/kg mc./min = 0,59 mg/kg; standardowa 0,50 µg/kg mc./min = 0,77 mg/kg; maksymalna 0,75 µg/kg mc./min = 1,13 mg/kg. Nie należy stosować dawki dobowej większej niż 1,13 mg/kg mc. Dawkę nasycającą można podawać w postaci nierozcieńczonej lub rozcieńczyć do zaokrąglonej objętości całkowitej 10 ml lub 20 ml, co ułatwia obserwację natężenia infuzji (w czasie 10 minut). Do rozcieńczania stosuje się 0,45% chlorek sodu, 0,9% chlorek sodu lub 5% roztwór glukozy. Nie należy rozcieńczać wodorowęglanem sodu. Do podania dawki podtrzymującej przygotowuje się roztwór do infuzji zawierający 200 µg milrynonu/ml, dodając 40 ml roztworu nośnikowego do 10 ml nierozcieńczonego roztworu do wstrzykiwań. Przy stężeniu 200 µg/ml szybkości infuzji wynoszą odpowiednio: 0,375 µg/kg mc./min → 0,11 ml/kg mc./godz.; 0,500 → 0,15; 0,600 → 0,18; 0,700 → 0,21; 0,750 → 0,22 ml/kg mc./godz. Można podawać roztwory o różnych stężeniach, w zależności od zapotrzebowania pacjenta na płyny. Jeżeli nie jest możliwe podanie natychmiastowe, rozcieńczony roztwór należy podać w ciągu 24 godzin. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Wydalanie milrynonu jest zmniejszone i konieczna jest modyfikacja dawki; zalecenia oparto na danych u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek bez niewydolności krążenia, u których końcowy okres półtrwania ulegał istotnemu wydłużeniu. Nie ma potrzeby zmiany dawki początkowej, ale dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć zależnie od klirensu kreatyniny (ml/min/1,73 m²): 5 → 0,20; 10 → 0,23; 20 → 0,28; 30 → 0,33; 40 → 0,38; 50 → 0,43 µg/kg mc./min. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek nie są potrzebne szczególne zalecenia; klirens nerkowy może być obniżony i wtedy wymagane mogą być mniejsze dawki. Nie zaobserwowano związku między częstością objawów niepożądanych a wiekiem, a badania farmakokinetyczne nie wykazały związanych z wiekiem różnic w dystrybucji i wydalaniu. Niemowlęta i dzieci. Dożylna dawka nasycająca 50–75 μg/kg mc. podana w ciągu 30–60 minut, następnie ciągła infuzja dożylna rozpoczynana na podstawie odpowiedzi hemodynamicznej i uwzględniająca możliwy początek działań niepożądanych, w zakresie 0,25–0,75 μg/kg mc./min przez okres do 35 godzin. W badaniach u dzieci poniżej 6 lat z zespołem małego rzutu serca po operacji naprawczej wrodzonej wady serca dawka nasycająca 75 µg/kg mc. w ciągu 60 minut, a następnie 0,75 µg/kg mc./min przez 35 godzin zmniejszały ryzyko zespołu małego rzutu serca. Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania u dzieci z zaburzoną czynnością nerek. U noworodków przedwcześnie urodzonych lub donoszonych z przetrwałym przewodem tętniczym lub zagrożonych jego wystąpieniem należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Sposób podawania. Milrynon podaje się powoli we wstrzyknięciu dożylnym lub we wlewie dożylnym. Należy unikać podania pozanaczyniowego; lek podaje się do największej żyły, aby zapobiec odczynom w miejscu infuzji. W trakcie leczenia należy uważnie monitorować ciśnienie krwi, częstość akcji serca, stan kliniczny, EKG, równowagę płynową, elektrolity i czynność nerek (stężenie kreatyniny), a także zapewnić dostępność sprzętu do natychmiastowego leczenia potencjalnych zaburzeń serca (np. zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu). Czas leczenia. Szybkość podawania dostosowuje się do odpowiedzi hemodynamicznej i klinicznej. Czas trwania leczenia nie powinien przekraczać 48 godzin ze względu na brak dowodów bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowego leczenia zastoinowej niewydolności serca. U dzieci czas leczenia wynosi do 35 godzin. Dostępne wyniki badań dotyczą wyłącznie leczenia niewydolności serca przy jednoczesnym podawaniu leku moczopędnego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka hipowolemia, a zwłaszcza ciężka, uprzednio nieleczona hipowolemia - ciężkie zwężenie zastawki aorty lub tętnicy płucnej - kardiomiopatia przerostowa zaporowa - tętniak komory serca - ostry zawał mięśnia sercowego - niewydolność serca w przebiegu nadczynności tarczycy, ostrego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii amyloidowej Ostrożnie: - przerostowe zwężenie podzastawkowe aorty (możliwe nasilenie objawów zwężenia drogi odpływu krwi) - bezpośredni okres po zawale mięśnia sercowego (dopóki nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności) - obniżone ciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem leczenia - komorowe i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca u pacjentów dużego ryzyka - trzepotanie i migotanie przedsionków (ryzyko przyspieszenia rytmu komór; wskazane wstępne podanie naparstnicy lub leków wydłużających przewodzenie w węźle AV) - niedawne intensywne leczenie moczopędne ze znacznym obniżeniem ciśnienia napływu krwi - hipokaliemia, którą należy wyrównać, zwłaszcza u leczonych glikozydami naparstnicy - obniżone stężenie płytek krwi lub hemoglobiny oraz niedokrwistość - ciężka niewydolność nerek (konieczne dostosowanie dawki) - zaburzenia czynności wątroby - u dzieci i młodzieży (możliwe opóźnianie zamykania przewodu tętniczego) - dzieci i młodzież z zaburzeniami czynności nerek (stosowanie niezalecane) - noworodki z czynnikami ryzyka krwawienia dokomorowego, w tym wcześniaki i noworodki o niskiej masie urodzeniowej (ryzyko trombocytopenii)

Leki moczopędne: milrynon i diuretyki mogą wzajemnie nasilać swoje działanie; obserwowano skumulowane działanie diuretyczne i hipokaliemiczne. Milrynon zwiększa perfuzję nerek poprzez poprawę rzutu serca, wzmacniając tym samym działanie leków moczopędnych. Zwiększenie pojemności minutowej serca i w rezultacie nasilenie diurezy może spowodować konieczność zmniejszenia dawki środka moczopędnego. Glikozydy naparstnicy: utrata potasu wynikająca z nasilenia diurezy może usposabiać pacjentów przyjmujących glikozydy naparstnicy do zaburzeń rytmu serca; hipokaliemię należy korygować poprzez suplementację potasem przed leczeniem lub w trakcie leczenia milrinonem. Inne leki inotropowe: równoczesne stosowanie leków o działaniu inotropowym (np. dobutaminy) może zwiększać dodatni efekt inotropowy. Niezgodności: wstrzyknięcie furosemidu lub bumetanidu i milrynonu do tego samego zestawu do wstrzykiwań dożylnych powoduje wytrącenie osadu, dlatego nie należy ich podawać wspólnym zestawem kroplówkowym; nie wolno rozcieńczać w roztworze wodorowęglanu sodu do infuzji dożylnej. Ze względu na ograniczone dane dotyczące interakcji nie należy mieszać milrynonu z innymi lekami.

Zaburzenia serca: często – komorowe skurcze dodatkowe (nieutrwalone lub utrwalone), częstoskurcz komorowy, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca oraz niedociśnienie tętnicze; niezbyt często – migotanie komór, dusznica bolesna, bóle w klatce piersiowej; rzadko – zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Częstość występowania nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca nie wydawała się być związana z dawką leku lub stężeniem milrinonu w osoczu. Zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca były związane z występującymi w wywiadzie zaburzeniami rytmu serca i (lub) zaburzeniami metabolicznymi (np. hipokaliemią) oraz (lub) ze stosowaniem dużych dawek glikozydów naparstnicy lub założeniem cewnika. Stosowanie milrinonu prowadzi do niewielkiego skrócenia czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego; stan ten może prowadzić do zwiększenia rytmu komorowego u pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często – małopłytkowość; rzadko – zmniejszenie liczby czerwonych krwinek i stężenia hemoglobiny. U niemowląt i dzieci ryzyko małopłytkowości istotnie wzrastało wraz z czasem trwania infuzji. Dane kliniczne sugerują, że małopłytkowość związana ze stosowaniem milrinonu występuje częściej u dzieci niż u dorosłych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: niezbyt często – hipokaliemia. Zaburzenia układu nerwowego: często – bóle głowy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego; niezbyt często – drżenie. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: rzadko – skurcz oskrzeli. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często – nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rzadko – reakcje skórne, takie jak wykwity. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: częstość nieznana – niewydolność nerek w wyniku towarzyszącego niedociśnienia tętniczego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: częstość nieznana – odczyn w miejscu podawania wlewu. Dzieci i młodzież: częstość nieznana – krwawienia dokomorowe; przetrwały przewód tętniczy. Ciężkie następstwa przetrwałego przewodu tętniczego związane są z występującym jednocześnie nadmiernym przepływem krwi przez płuca, z następującym obrzękiem płuc i krwotokiem oraz zmniejszoną perfuzją narządów, z następującym krwawieniem dokomorowym i martwiczym zapaleniem jelit, co wg opisów z piśmiennictwa fachowego, może prowadzić do zgonu. Ponadto dane kliniczne wskazują, że zaburzenia rytmu serca związane ze stosowaniem milrinonu występują rzadziej u dzieci niż u dorosłych.

Ciąża: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego działania na płód ani wpływu na rozród, jednak bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało ustalone; dopuszczalne w ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Ze względu na ostrożność kobiety w ciąży powinny unikać stosowania milrynonu. Laktacja: ograniczone – brak wystarczających danych o przenikaniu milrynonu do mleka kobiecego; nie wiadomo, czy milrynon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) dziecka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o odstąpieniu od leczenia podejmuje się, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Nie oceniano w badaniach wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; nie stwierdzono takiego wpływu.

Wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego, jednak podawany jest wyłącznie dożylnie. Dystrybucja: w zależności od metody oznaczenia milrinon w istotnych terapeutycznie stężeniach wiąże się z białkami osocza w 70–91%. Osoczowe stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 200 ng/ml po sześciu do dwunastu godzin utrzymywania ciągłej infuzji z szybkością 0,50 µg/kg mc./min. Po podaniu dożylnym pacjentom z niewydolnością serca od 12,5 do 125 µg/kg mc. objętość dystrybucji milrinonu wynosiła 0,38 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji 2,3 godziny, a klirens 0,13 l/kg mc./godz. Po podaniu dożylnym od 0,20 do 0,7 µg/kg mc. objętość dystrybucji wynosiła około 0,45 l/kg mc., średni okres półtrwania w fazie eliminacji 2,4 godziny, a klirens 0,14 l/kg mc./godz. Te parametry farmakokinetyczne nie były zależne od dawki, natomiast wartość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu była istotnie zależna od podanej dawki. Metodą ultrawirowania wykazano, że milrinon jest obecny w osoczu w stężeniach od 70 do 400 ng/ml. Metabolizm i wydalanie: u ludzi milrinon jest wydalany głównie z moczem – najważniejszymi produktami wydalania są milrinon (83%) i jego metabolit O-glukuronian (12%). U osób zdrowych wydalanie z moczem następuje szybko; około 60% dawki przechodzi do moczu w ciągu dwóch godzin od podania i około 90% w ciągu ośmiu godzin od podania. Średni klirens nerkowy po podaniu dożylnym wynosi ok. 0,3 l/min, co wskazuje na czynne wydalanie. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z niewydolnością serca klirens i okres półtrwania były przedłużone zgodnie z ich zaburzeniem czynności nerek, w przeciwieństwie do osób zdrowych. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. Dawkę należy zmniejszyć u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zalecane szybkości wlewu podtrzymującego wg klirensu kreatyniny (CC): CC 50 ml/min – 430 ng/kg/min; CC 40 ml/min – 380 ng/kg/min; CC 30 ml/min – 330 ng/kg/min; CC 20 ml/min – 280 ng/kg/min; CC 10 ml/min – 230 ng/kg/min; CC 5 ml/min – 200 ng/kg/min. Dzieci i młodzież: klirens milrinonu jest wyższy u dzieci niż u dorosłych, jednak niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż dzieci, a u wcześniaków jest on jeszcze niższy. Z powodu szybszego niż u dorosłych klirensu stężenia osoczowe w stanie stacjonarnym były niższe u dzieci niż u dorosłych. U dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek stężenia w stanie stacjonarnym po 6–12 godzinach ciągłej infuzji z szybkością 0,5–0,75 µg/kg mc./min wynosiły około 100–300 ng/ml. Po infuzji dożylnej z szybkością 0,5–0,75 µg/kg mc./min u noworodków, niemowląt i dzieci po operacji kardiochirurgicznej na otwartym sercu objętość dystrybucji wynosiła od 0,35 do 0,9 l/kg mc. bez istotnych różnic w poszczególnych grupach wiekowych. Po infuzji dożylnej z szybkością 0,5 µg/kg mc./min u bardzo niedojrzałych noworodków przedwcześnie urodzonych, zastosowanej w celu zapobiegania systemowemu wypływowi krwi po urodzeniu, objętość dystrybucji wynosiła około 0,5 l/kg mc. W kilku badaniach farmakokinetycznych wykazano, że u dzieci i młodzieży klirens wzrasta wraz z wiekiem pacjenta. Niemowlęta mają istotnie niższy klirens niż dzieci (3,4–3,8 vs 5,9–6,7 ml/kg mc./min). U noworodków klirens wynosił około 1,64 ml/kg mc./min, a noworodki przedwcześnie urodzone miały jeszcze niższy klirens (0,64 ml/kg mc./min). Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2–4 godziny u niemowląt i dzieci oraz 10 godzin u noworodków przedwcześnie urodzonych. Optymalna dawka pozwalająca uzyskać stężenia powyżej progu farmakodynamicznej skuteczności wydawała się większa dla dzieci i młodzieży niż dla dorosłych, natomiast dla noworodków przedwcześnie urodzonych wydawała się mniejsza niż dla dzieci. Przetrwały przewód tętniczy: milrinon jest eliminowany na drodze wydzielania nerkowego, a jego objętość dystrybucji jest ograniczona do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, co wskazuje, że nadmiar płynów oraz zmiany hemodynamiczne związane z przetrwałym przewodem tętniczym mogą mieć wpływ na dystrybucję i wydalanie milrinonu.