Minoksydyl

Grupa: inne leki dermatologiczne (ATC D11AX01). Minoksydyl po podaniu miejscowym pobudza wzrost włosów u pacjentów we wczesnym i średnim stadium wypadania włosów (łysienie androgenowe). Mechanizm, w jaki miejscowo stosowany minoksydyl i (lub) jego metabolit (minoksydylu siarczan) stymuluje wzrost włosów, nie jest jeszcze całkowicie poznany. Wpływ na mieszki włosowe: działa na mieszki włosowe, prawdopodobnie bezpośrednio stymulując wzrost nabłonka. Niektóre badania sugerują, że minoksydyl indukuje przerost i powrót istniejących małych mieszków włosowych do prawidłowej średnicy i wysokości (odrastanie włosów), a także stymuluje tworzenie nowych mieszków włosowych, ale w mniejszym stopniu. Indukuje przerost istniejących małych mieszków włosowych, wydłuża fazę anagenu i przyspiesza cykliczny obrót mieszków włosowych; efekty te skutkują zmniejszeniem liczby mieszków typu meszek, zwiększeniem liczby mieszków końcowych i zwiększeniem średnicy łodygi włosa. Wpływ na fazy cyklu: pobudza wzrost włosów w fazie anagenowej, wydłuża fazę anagenową oraz skraca fazę telogenową (spoczynku), w wyniku czego szybciej następuje faza anagenowa (wzrostu). Rola metabolitu i sulfotransferazy: sulfotransferaza minoksydylu, enzym przekształcający minoksydyl w minoksydylu siarczan, wykazuje większą aktywność w mieszkach włosowych niż w naskórku lub skórze właściwej. Minoksydylu siarczan, preferencyjnie tworzony w mieszkach włosowych po miejscowym zastosowaniu, jest silniejszym środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne niż minoksydyl. W badaniach w hodowlach komórek zwierzęcych minoksydyl bezpośrednio indukuje proliferację komórek nabłonka w pobliżu podstawy mieszków włosowych oraz zwiększa inkorporację cysteiny i glicyny w mieszkach; reszty cysteiny wiążą się ze sobą, tworząc cystynę, która wzmacnia trzon włosa. Mechanizm naczyniowy: jako środek rozszerzający obwodowe naczynia krwionośne zwiększa mikrocyrkulację w mieszkach włosowych. Stymuluje naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF), który prawdopodobnie jest odpowiedzialny za zwiększoną przepuszczalność naczyń włosowatych, a tym samym wykazuje silną aktywność metaboliczną w fazie anagenowej. Zwiększony przepływ krwi do skóry głowy wynikający z miejscowego rozszerzenia naczyń krwionośnych uważa się za główny mechanizm odpowiedzialny za wpływ na wzrost włosów, choć fakt ten nie został w pełni udowodniony. Działanie układowe: minoksydyl jest lekiem przeciwnadciśnieniowym, który działa głównie przez bezpośrednie obwodowe rozszerzenie tętniczek. Wpływ na układ krążenia jest podobny do hydralazyny. Minoksydyl wchłaniany układowo działa jako środek rozszerzający obwodowe naczynia krwionośne.

Objawowe leczenie łysienia androgenowego (wypadanie włosów o podłożu hormonalnym) u dorosłych mężczyzn i kobiet w wieku 18–55 lat. U mężczyzn stosowany w łysieniu androgenowym o umiarkowanym nasileniu – z utratą lub osłabieniem włosów na szczycie głowy. U kobiet dotyczy rozlanego przerzedzenia włosów typu kobiecego w części ciemieniowej owłosionej skóry głowy. Pobudza wzrost włosów i przeciwdziała postępowi ich wypadania. Postać 50 mg/ml (roztwór na skórę): u kobiet nie jest wskazana z powodu ograniczonej skuteczności oraz dużej częstości (37%) nadmiernego owłosienia poza miejscami stosowania.

Podanie miejscowe na owłosioną skórę głowy w obszarze objętym zmianami; wyłącznie do użytku zewnętrznego, nie na inne części ciała. Do użytku zewnętrznego, wyłącznie na owłosioną skórę głowy; nie stosuje się na innych częściach ciała. Postać roztworu: 1 mL dwa razy na dobę, co 12 godzin (rano i wieczorem), na dotknięty obszar owłosionej skóry głowy; nie należy przekraczać dawki dobowej 2 mL, niezależnie od wielkości dotkniętego obszaru. Dawkowanie stosuje się niezależnie od wielkości leczonej powierzchni. Postać piany: Mężczyźni: 1 g (odpowiadający wielkości orzecha włoskiego lub łyżeczki do herbaty) dwa razy na dobę (rano i wieczorem) na powierzchnię skóry głowy objętą zmianami; nie przekraczać 2 g na dobę, bez względu na wielkość powierzchni. Kobiety: 1 g raz na dobę na powierzchnię skóry głowy objętą zmianami; nie przekraczać 1 g na dobę, bez względu na wielkość powierzchni. Skóra głowy i włosy powinny być suche przed zastosowaniem. Przed miejscowym zastosowaniem włosy i skórę głowy należy dokładnie wysuszyć. Po nałożeniu włosy można ułożyć jak zwykle; nie należy jednak zwilżać owłosionej skóry głowy przez około 4 godziny, co zapobiega wypłukaniu. Pominięcie dawki: przy zastosowaniu zbyt małej lub pominiętej dawki nie wolno uzupełniać brakującej ilości – leczenie kontynuuje się w zalecanej dawce. Zwiększanie ponad zalecenia jest nieskuteczne: stosowanie w większych ilościach lub częściej niż zalecane nie wpływa na poprawę efektów leczenia. Czas trwania leczenia: Kontynuacja terapii jest konieczna do stymulacji i utrzymania odrostu włosów. Kontynuacja leczenia jest konieczna do stymulacji i utrzymania odrastania włosów. Początek i stopień odpowiedzi na leczenie różni się u każdego pacjenta. Mężczyźni: efekty widoczne po 2–4 miesiącach stosowania 2 razy na dobę; kontynuacja 2 razy na dobę konieczna dla podtrzymania efektu terapeutycznego. Doświadczenie kliniczne obejmuje skuteczność u mężczyzn do 4 miesięcy i tolerancję do 12 miesięcy. Przy braku oczekiwanej poprawy po 4 miesiącach należy przerwać leczenie. Kobiety: efekty widoczne po 3 miesiącach stosowania raz na dobę; kontynuacja raz na dobę konieczna dla podtrzymania efektu. Doświadczenie kliniczne obejmuje efekt terapeutyczny u kobiet leczonych do 12 miesięcy. Przy braku poprawy po 6 miesiącach należy przerwać leczenie. Postać roztworu (bez rozróżnienia płci): efekt terapeutyczny zwykle wymaga stosowania 2 razy na dobę przez 2–4 miesiące; dla utrzymania efektu zaleca się kontynuację 2 razy na dobę bez przerw; skuteczność i bezpieczeństwo wykazano u leczonych do jednego roku. Przy braku poprawy po 4 miesiącach należy skontaktować się z lekarzem. Przejściowe nasilenie wypadania włosów: może wystąpić podczas pierwszych 2–6 tygodni leczenia; jeśli utrzymuje się powyżej 6 tygodni, należy przerwać stosowanie i skontaktować się z lekarzem. Po odstawieniu: niektóre doniesienia sugerują możliwy powrót do stanu początkowego po 3 lub 4 miesiącach od zaprzestania leczenia. Szczególne grupy pacjentów: Osoby w podeszłym wieku: nie stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat ze względu na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa. Dzieci i młodzież: nie stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - choroby układu sercowo-naczyniowego lub zaburzenia rytmu serca, w tym choroba wieńcowa, zastoinowa niewydolność serca i wady zastawkowe - nadciśnienie tętnicze - jednoczesne przyjmowanie leków przeciwnadciśnieniowych - ciąża i karmienie piersią - nagła lub nierównomierna utrata włosów - stosowanie opatrunków okluzyjnych lub innych miejscowych produktów na owłosioną skórę głowy - nieprawidłowości skóry głowy, w tym łuszczyca, oparzenie słoneczne, ogolona skóra głowy oraz skóra uszkodzona przez oparzenia lub blizny - zmiany chorobowe lub urazowe owłosionej skóry głowy - aplikacja na linię włosów (czoło, skronie) - słaba tolerancja postaci o stężeniu 2%, niezależnie od objawów - u kobiet, ze względu na sporadyczny, kosmetycznie niepożądany, odwracalny wzrost owłosienia na twarzy w trakcie leczenia Ostrożnie: - stwierdzone niedociśnienie tętnicze wymaga konsultacji lekarskiej przed zastosowaniem - stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, z uwagi na brak danych o skuteczności i bezpieczeństwie - niejasna przyczyna wypadania włosów lub gdy skóra głowy jest zaczerwieniona, zajęta stanem zapalnym lub bolesna - wypadanie włosów spowodowane porodem - konieczność wykluczenia innych przyczyn wypadania włosów, w tym zaburzeń hormonalnych, chorób ogólnoustrojowych lub niedożywienia - dermatoza skóry głowy zwiększająca przezskórne wchłanianie minoksydylu - możliwość ogólnoustrojowego działania minoksydylu, którego nie można wykluczyć - unikanie kontaktu dzieci z miejscami aplikacji minoksydylu - ryzyko ciężkich działań ze strony układu sercowo-naczyniowego po przypadkowym spożyciu - wysoka łatwopalność postaci pianki, którą należy trzymać z dala od otwartego ognia, zapalonego papierosa i urządzeń elektrycznych - unikanie wdychania rozpylonej mgiełki - unikanie ekspozycji na słońce podczas stosowania

Przy stosowaniu miejscowym wchłanianie minoksydylu po podaniu miejscowym jest ograniczone przez warstwę rogową naskórka. Jednoczesne miejscowe stosowanie leków wpływających na barierę naskórkową może prowadzić do zwiększonego wchłaniania minoksydylu, dlatego nie zaleca się łączenia z innymi produktami stosowanymi miejscowo. Nie należy również łączyć z substancjami zwiększającymi wchłanianie przezskórne. Wpływ na wchłanianie przezskórne: tretynoina i antralina zwiększają przezskórne wchłanianie minoksydylu w wyniku zwiększonej przepuszczalności warstwy rogowej naskórka. Odmiennie działa betametazonu dipropionian, który zwiększa miejscowe stężenie minoksydylu w tkankach i zmniejsza jego wchłanianie ogólnoustrojowe. Po wchłonięciu układowym: teoretycznie wchłonięty minoksydyl może nasilać niedociśnienie ortostatyczne u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki rozszerzające naczynia obwodowe. W kontekście podania układowego działanie przeciwnadciśnieniowe minoksydylu może być nasilone przez inne leki hipotensyjne.

Postać na skórę (piana/roztwór). Bardzo często: ból głowy. Często: nadciśnienie tętnicze; duszność; obrzęk obwodowy; zwiększenie masy ciała. Ze strony skóry: świąd, nadmierne owłosienie (w tym owłosienie twarzy u kobiet), zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka; miejscowe reakcje na skórze głowy: kłucie, pieczenie, świąd, suchość, łuszczenie i zapalenie mieszków włosowych. Niezbyt często: zawroty głowy; nudności. Częstość nieznana (dane po dopuszczeniu do obrotu): reakcje ze strony układu immunologicznego – reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy (obrzęk warg, jamy ustnej, języka i gardła); reakcje nadwrażliwości (obrzęk twarzy, uogólniona wysypka, uogólniony świąd, uczucie ucisku w gardle); kontaktowe zapalenie skóry. Ze strony psychiki: nastrój depresyjny. Ze strony oka: podrażnienie oczu. Ze strony serca: tachykardia, kołatanie serca. Ze strony naczyń: niedociśnienie tętnicze. Ze strony przewodu pokarmowego: wymioty. Ze strony skóry: dolegliwości w miejscu podania, mogące obejmować także uszy i twarz – świąd, podrażnienie skóry, ból, zaczerwienienie, obrzęk, suchość skóry i wysypka zapalna prowadząca do złuszczania, zapalenie skóry, pęcherze, krwawienie i owrzodzenie; przejściowa utrata włosów, zmiana koloru i struktury włosów. Zaburzenia ogólne: ból w klatce piersiowej. Podanie doustne (leczenie ciężkiego nadciśnienia). Często obserwuje się: odruchową tachykardię, retencję płynów z przyrostem masy ciała, obrzęki, niekiedy nasilenie istniejącej niewydolności serca oraz zmiany w EKG. Nadmierne owłosienie rozwija się u nawet 80% pacjentów w ciągu 3–6 tygodni od rozpoczęcia terapii, powoli ustępujące po odstawieniu. U około 3% pacjentów zgłaszano wysięk osierdziowy, niekiedy z tamponadą; może wystąpić także zapalenie osierdzia. Minoksydyl może nasilać lub ujawniać dławicę piersiową. Rzadziej: ból głowy, nudności, ginekomastia i tkliwość piersi, częste miesiączkowanie, alergiczne wysypki skórne, zespół Stevensa-Johnsona oraz małopłytkowość. Po podaniu miejscowym: kontaktowe zapalenie skóry, świąd, miejscowe pieczenie i zaczerwienienie; wchłonięcie układowe może być wystarczające, by wywołać ogólnoustrojowe działania niepożądane. Mogą wystąpić zmiany koloru lub struktury włosów. Opisano zespół polimialgiczny (zmęczenie, jadłowstręt, utrata masy ciała, silny ból obręczy barkowej i miednicznej) u mężczyzn stosujących minoksydyl miejscowo, ustępujący w ciągu 2–4 tygodni po odstawieniu.

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały ryzyko dla płodu przy bardzo wysokich poziomach ekspozycji w porównaniu z poziomami przeznaczonymi dla ludzi; istnieje potencjalne ryzyko uszkodzenia płodu u ludzi. Jako środek ostrożności stosowanie w czasie ciąży jest przeciwwskazane. Minoksydyl wchłaniany ogólnoustrojowo przenika do mleka ludzkiego. Wpływ na noworodki/dzieci jest nieznany. Jako środek ostrożności stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Postać do stosowania miejscowego przeznaczona wyłącznie dla mężczyzn; nie wolno stosować u kobiet w ciąży ani u kobiet karmiących piersią. Nie jest wskazana u kobiet w wieku rozrodczym oraz u kobiet planujących zajście w ciążę. Płodność: u szczurów obserwowano zależny od dawki spadek wskaźnika poczęć. Podskórne podanie w dawkach 569–1139 razy większych niż stosowane u ludzi zmniejszało częstość poczęć. Ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową po podaniu miejscowym znaczenie kliniczne jest prawdopodobnie ograniczone.

Zawroty głowy oraz zmiany ciśnienia tętniczego krwi mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie oczekuje się natomiast wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym wynosi ok. 90% dawki wchłania się z przewodu pokarmowego (90–100% po podaniu doustnym). Po podaniu miejscowym na nienaruszoną owłosioną skórę głowy wchłanianie jest minimalne – około 0,3% do 4,5% całkowitej zastosowanej dawki po miejscowym zastosowaniu 2% roztworów wodno-alkoholowych; około 1–2% całkowitej dawki miejscowo stosowanego roztworu wchłania się ogólnoustrojowo. Wchłanianie ogólnoustrojowe po podaniu miejscowym jest zmienne – zależy od nośnika, obszaru i stanu skóry oraz indywidualnych różnic; zwiększone wchłanianie może wynikać ze zmian w warstwie rogowej naskórka (wtórnych do podrażnienia i zapalenia po goleniu włosów) lub z indywidualnej skłonności. Nienaruszona warstwa rogowa stanowi barierę hamującą dyfuzję do krążenia; zwiększenie stężenia lub częstości aplikacji nie zwiększa proporcjonalnie wchłaniania, co sugeruje wysycenie warstwy rogowej po dawce początkowej. Stężenia w surowicy: przy miejscowym leczeniu łysienia androgenowego około 2 ng/mL lub niższe, a stężenia ≥5 ng/mL u ok. 1% pacjentów, u niektórych zbliżone do 30 ng/mL. Szczytowe stężenia po doustnej dawce 5 mg są zwykle 20–30 razy wyższe niż średnie stężenia po miejscowym podaniu ok. 20 mg (1 mL) 2% roztworu dwa razy na dobę. Istotny statystycznie wzrost częstości akcji serca występuje przy średnim stężeniu w surowicy ok. 20 ng/mL i więcej. Dystrybucja: odwracalne wiązanie z białkami osocza wynosi 37–39% wg badań in vitro, przy czym po podaniu miejscowym stopień wiązania in vivo nie jest istotny klinicznie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi ok. 76,0–82,8 L. Przenika do mleka kobiecego po podaniu doustnym; nie wiadomo, czy przenika do mleka po podaniu miejscowym. Metabolizm: jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie; wymaga sulfatacji do postaci czynnej, jednak głównym metabolitem jest sprzężenie glukuronidowe. Po podaniu miejscowym ok. 60% wchłoniętego minoksydylu jest metabolizowane do glukuronidów, głównie w wątrobie. Okres półtrwania: ok. 22 godziny dla postaci miejscowej wobec 1,49 godziny po podaniu doustnym. Efekt hemodynamiczny może utrzymywać się do 75 godzin, prawdopodobnie z powodu kumulacji w miejscu działania. Eliminacja: wydalany głównie z moczem, przeważnie w postaci metabolitów; 97% z moczem, 3% z kałem. Średni klirens nerkowy minoksydylu i jego glukuronidów wynosił odpowiednio 261 mL/min i 290 mL/min. Po przerwaniu leczenia miejscowego ok. 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w ciągu 4 dni. Minoksydyl i jego metabolity są dializowalne, choć efekt farmakologiczny nie ulega odwróceniu. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. W miarę pogarszania czynności nerek upośledzeniu ulega także klirens pozanerkowy, a podczas leczenia wielokrotnymi dawkami może dojść do znacznej kumulacji; zaleca się rozpoczynanie od mniejszych dawek lub wydłużanie odstępów między dawkami.