Mirikizumab

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów interleukiny (kod ATC L04AC24). Mirikizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG4 skierowane przeciw interleukinie 23 (anty-IL-23), wiążące się selektywnie z podjednostką p19 ludzkiej IL-23 i hamujące jej oddziaływanie z receptorem IL-23. IL-23 jest cytokiną regulatorową wpływającą na różnicowanie, ekspansję i przeżycie subpopulacji limfocytów T (m.in. Th17 i Tc17) oraz komórek odporności wrodzonej – źródeł cytokin efektorowych, w tym IL-17A, IL-17F i IL-22, uczestniczących w rozwoju procesu zapalnego. Selektywne blokowanie IL-23 normalizuje wytwarzanie tych cytokin.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, w postaci czynnej, u dorosłych – przy niewystarczającej odpowiedzi na leczenie konwencjonalne lub biologiczne, utracie odpowiedzi lub nietolerancji takiego leczenia. Aktywna choroba Leśniowskiego-Crohna o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u dorosłych – przy niewystarczającej odpowiedzi na leczenie konwencjonalne lub biologiczne, utracie odpowiedzi lub nietolerancji takiego leczenia.

Stosowany pod nadzorem lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: schemat składa się z 2 części – indukcji i podtrzymania. Dawka indukcyjna wynosi 300 mg w infuzji dożylnej trwającej co najmniej 30 minut w tygodniach 0., 4. i 8. Dawka podtrzymująca wynosi 200 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie po zakończeniu dawkowania indukcyjnego. Ocena po 12-tygodniowym dawkowaniu indukcyjnym; w przypadku dostatecznej odpowiedzi przejście do dawkowania podtrzymującego. U pacjentów, którzy nie osiągną dostatecznej korzyści terapeutycznej do 12. tygodnia leczenia indukcyjnego, można kontynuować podawanie w dawce 300 mg w infuzji dożylnej w tygodniach 12., 16. i 20. (przedłużone leczenie indukcyjne). Jeśli dodatkowe leczenie dożylne przyniesie korzyści, można rozpocząć podskórne leczenie podtrzymujące (200 mg) co 4 tygodnie, od tygodnia 24. Odstawienie u pacjentów, u których nie odnotowano korzyści z przedłużonego leczenia indukcyjnego do tygodnia 24. Ponowna indukcja (WZJG): przy utracie odpowiedzi podczas leczenia podtrzymującego – 300 mg w infuzji dożylnej co 4 tygodnie, co daje łącznie 3 dawki. Jeśli ta terapia dożylna przyniesie korzyści kliniczne, można wznowić podawanie podskórne co 4 tygodnie. Nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa wielokrotnego stosowania ponownej indukcji. Choroba Leśniowskiego-Crohna: dawka indukcyjna wynosi 900 mg (3 fiolki po 300 mg) w infuzji dożylnej trwającej co najmniej 90 minut, w tygodniach 0., 4. i 8. Dawka podtrzymująca wynosi 300 mg we wstrzyknięciu podskórnym co 4 tygodnie po zakończeniu dawkowania indukcyjnego. Przy braku korzyści terapeutycznych do 24. tygodnia należy rozważyć przerwanie leczenia. Pominięcie dawki podtrzymującej: wstrzyknięcie tak szybko, jak to możliwe, a następnie wznowienie dawkowania co 4 tygodnie. Szczególne grupy: osoby w podeszłym wieku – nie jest konieczne dostosowanie dawki; ilość informacji dotyczących osób w wieku ≥75 lat jest ograniczona. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby – nie przeprowadzono badań w tej grupie; na ogół nie oczekuje się znaczącego wpływu tych stanów na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w wieku od 2 do poniżej 18 lat; dane nie są dostępne. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie jest właściwe we wskazaniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna. Sposób podania: postać koncentratu do infuzji jest przeznaczona wyłącznie do podawania dożylnego, a każda fiolka wyłącznie do jednorazowego użycia. Infuzja dożylna: w WZJG co najmniej 30 minut, w chorobie Leśniowskiego-Crohna co najmniej 90 minut. Postać roztworu do wstrzykiwań – wyłącznie do wstrzyknięć podskórnych. Miejsca wstrzyknięcia obejmują brzuch, udo i tylną część ramienia. Po przeszkoleniu możliwe samodzielne wstrzyknięcia, każdorazowo w inne miejsce.

Bezwzględne przeciwwskazania: - klinicznie istotne czynne zakażenia, w tym czynna gruźlica Ostrożnie: - ryzyko ciężkich zakażeń; nie rozpoczynać leczenia u pacjentów z klinicznie istotnym czynnym zakażeniem do czasu jego ustąpienia lub opanowania - przewlekłe zakażenia lub nawracające zakażenia w wywiadzie - gruźlica utajona lub czynna gruźlica w wywiadzie bez potwierdzonego prawidłowego leczenia - reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja wymagająca natychmiastowego przerwania podawania - polekowe uszkodzenie wątroby (w tym przypadek spełniający kryteria zasady Hy) - unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje

Nie prowadzono dedykowanych badań interakcji. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów lub doustnych leków immunomodulujących nie wpływało na bezpieczeństwo mirikizumabu w badaniach klinicznych. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu równoczesnego podawania kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA), kortykosteroidów ani doustnych leków immunomodulacyjnych – azatiopryny, 6-merkaptopuryny, tioguaniny czy metotreksatu – na klirens mirikizumabu.

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia u 10,8% pacjentów (leczenie podtrzymujące) – najczęściej ból, odczyn i rumień w miejscu wstrzyknięcia; nieciężkie, łagodne i przemijające. Często: zakażenia górnych dróg oddechowych (najczęściej zapalenie błony śluzowej nosa i gardła); ból stawów; bóle głowy; wysypka. Niezbyt często: półpasiec; reakcje nadwrażliwości związane z infuzją; reakcje w miejscu infuzji; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. Reakcje nadwrażliwości związane z infuzją dotyczą leczenia indukcyjnego; zgłaszano je u 0,4% leczonych, wszystkie jako nieciężkie. Zwiększenie aktywności aminotransferaz: w ciągu pierwszych 12 tygodni AlAT u 0,6%, AspAT u 0,4% leczonych; wszystkie nieciężkie, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu. W całym programie badań (wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna) obserwowano zwiększenie AlAT do ≥3 x GGN (2,3%), ≥5 x GGN (0,7%) i ≥10 x GGN (0,2%) oraz AspAT do ≥3 x GGN (2,2%), ≥5 x GGN (0,8%) i ≥10 x GGN (0,1%). Zwiększeniom tym mogło towarzyszyć jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. Immunogenność: we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego po 12 miesiącach u maksymalnie 23% leczonych rozwinęły się przeciwciała przeciwlekowe, w większości o małym mianie i o działaniu neutralizującym. Większe miano (u ok. 2% leczonych) wiązało się z mniejszym stężeniem mirikizumabu w surowicy i zmniejszoną odpowiedzią kliniczną. W chorobie Leśniowskiego-Crohna po 12 miesiącach przeciwciała wytworzyły się u 12,7% leczonych, w większości o małym mianie i neutralizujące, bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i skuteczność. Nie stwierdzono związku między przeciwciałami a występowaniem nadwrażliwości lub zdarzeń związanych ze wstrzyknięciem.

Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez ≥10 tygodni po jego zakończeniu. Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozrodczość. Zapobiegawczo zaleca się unikanie stosowania w czasie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy mirikizumab przenika do mleka ludzkiego. Ludzka IgG przenika do mleka w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, po czym jej stężenie szybko spada do małych wartości – w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie oceniano.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Humanizowane przeciwciało monoklonalne klasy IgG4; przewiduje się rozkład do niewielkich peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych, analogicznie do endogennych immunoglobulin G. Wchłanianie (po podaniu podskórnym): we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego mediana Tmax wynosiła 5 (3,08–6,75) dni, a średnia geometryczna bezwzględnej biodostępności 44%. W chorobie Leśniowskiego-Crohna mediana Tmax wynosiła 5 (3–6,83) dni, a bezwzględna biodostępność 36,3%. Miejsce wstrzyknięcia nie wpływało istotnie na wchłanianie. Dystrybucja: średnia geometryczna całkowitej objętości dystrybucji 4,83 l we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i 4,40 l w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Eliminacja: u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego średnia geometryczna klirensu 0,0229 l/h, a okres półtrwania ok. 9,3 doby. W chorobie Leśniowskiego-Crohna klirens wynosił 0,0202 l/h, a okres półtrwania również ok. 9,3 doby. Klirens jest niezależny od dawki. Nie stwierdzono widocznej kumulacji w surowicy po podaniu podskórnym co 4 tygodnie. Farmakokinetyka liniowa: proporcjonalny do dawki wzrost ekspozycji w zakresie 5–2400 mg dożylnie oraz 120–400 mg podskórnie. Szczególne grupy: wiek, płeć, masa ciała ani rasa/pochodzenie etniczne nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie przeprowadzono specjalnych badań farmakologii klinicznej oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę. U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego klirens kreatyniny (36,2–291 ml/min) ani stężenie bilirubiny całkowitej (1,5–29 µmol/l) nie wpływały na farmakokinetykę. W chorobie Leśniowskiego-Crohna klirens kreatyniny (26,5–269 ml/min) ani stężenie bilirubiny całkowitej (1,5–36 µmol/l) nie wpływały na farmakokinetykę.