Mirwetuksymab sorawtansyny

Lek przeciwnowotworowy; koniugat przeciwciało-lek z grupy przeciwciał monoklonalnych i koniugatów przeciwciało-lek. Kod ATC L01FX26. Element przeciwciałowy stanowi zmodyfikowana IgG1 skierowana przeciwko receptorowi folianowemu alfa (FRα), wiążąca się z FRα na powierzchni komórek raka jajnika. Częścią cytotoksyczną jest DM4 – inhibitor mikrotubul przyłączony do przeciwciała rozszczepialnym łącznikiem. Po związaniu z FRα koniugat ulega internalizacji, a następnie DM4 zostaje uwolniony wewnątrzkomórkowo w wyniku rozszczepienia proteolitycznego. DM4 zaburza sieć mikrotubul, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i śmierci komórki na drodze apoptozy.

Monoterapia dorosłych z opornym na platynę, surowiczym, nabłonkowym rakiem jajnika, rakiem jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej o wysokim stopniu złośliwości, z dodatnim receptorem folianowym alfa (FRα), po wcześniejszym zastosowaniu jednego do trzech schematów leczenia systemowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących oczu, w tym niewyraźnego widzenia, keratopatii, suchości oka, światłowstrętu i bólu oka - konieczność okulistycznego badania wyjściowego przed leczeniem oraz zgłaszania nowych lub nasilających się objawów ocznych przed każdym cyklem - unikanie soczewek kontaktowych podczas leczenia, o ile nie zaleci ich fachowy pracownik medyczny - ryzyko ciężkiej, zagrażającej życiu lub śmiertelnej śródmiąższowej choroby płuc, w tym stanu zapalnego płuc - możliwość neuropatii obwodowej, w tym reakcji stopnia ≥3. - ryzyko uszkodzenia zarodka i płodu po podaniu w ciąży ze względu na zawartość związku genotoksycznego (DM4) działającego na aktywnie dzielące się komórki - stosowanie skutecznej antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym w trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po ostatniej dawce

Składnik cytotoksyczny DM4 jest metabolizowany przez CYP3A4. DM4 jest substratem CYP3A4. Równoczesne podanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na nieskoniugowany DM4, a tym samym nasilać ryzyko działań niepożądanych. Do silnych inhibitorów CYP3A4 zalicza się m.in. cerytynib, klarytromycynę, kobicystat, idelalizyb, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, rytonawir, telitromycynę i worykonazol; gdy skojarzenia nie da się uniknąć, konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem działań niepożądanych. W kierunku przeciwnym silne induktory CYP3A4, np. fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina, mogą zmniejszać ekspozycję na nieskoniugowany DM4.

Najczęstsze: niewyraźne widzenie (43%), nudności (41%), biegunka (39%), zmęczenie (35%), ból brzucha (30%), keratopatia (29%), suchość oka (27%), zaparcia (26%), wymioty (23%), zmniejszenie apetytu (22%), neuropatia obwodowa (20%), ból głowy (19%), osłabienie (18%), zwiększona aktywność AspAT (16%) i bóle stawów (16%). Zaburzenia oka stanowią kluczowy element profilu: działania niepożądane dotyczące oczu wystąpiły u 59% leczonych, przy czym u 11% pacjentów wystąpiły działania niepożądane dotyczące oczu stopnia 3. Ciężkie działania niepożądane: stan zapalny płuc (4%), niedrożność jelita cienkiego (3%), niedrożność jelit (3%), wysięk opłucnowy (2%), ból brzucha (2%), odwodnienie (1%), zaparcie (1%), nudności (1%), wodobrzusze (1%) i małopłytkowość. Bardzo często: zakażenie układu moczowego; niedokrwistość, małopłytkowość; zmniejszone łaknienie, hipomagnezemia; neuropatia obwodowa, ból głowy; keratopatia, zaćma, niewyraźne widzenie, światłowstręt, ból oka, suchość oka; stan zapalny płuc, duszność, kaszel; biegunka, ból brzucha, zaparcie, rozdęcie jamy brzusznej, wymioty, nudności; ból stawów; zmęczenie; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej. Często: neutropenia; hipokaliemia, odwodnienie; bezsenność; dysgeuzja, zawroty głowy; dyskomfort oka; nadciśnienie tętnicze; wodobrzusze, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jamy ustnej, niestrawność; hiperbilirubinemia; świąd; mialgia, ból pleców, ból w kończynie, kurcze mięśni; gorączka; zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotranspeptydazy, zmniejszenie masy ciała; reakcje związane z infuzją, nadwrażliwość. Grupowy termin „neuropatia obwodowa” obejmuje m.in. hipostezję, neuropatię obwodową, neurotoksyczność, parestezje, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciowo-ruchową, obwodową neuropatię czuciową i polineuropatię. Keratopatia obejmuje m.in. torbiel rogówki, złogi rogówki, zaburzenia rogówki, mikrocysty nabłonka rogówki, ubytek nabłonka rogówki, nadżerki rogówki, zmętnienie rogówki, pigmentację rogówki, zapalenie rogówki, śródmiąższowe zapalenie rogówki, keratopatię, niedobór komórek macierzystych rąbka i punktowe zapalenie rogówki. Stan zapalny płuc jako termin grupowy obejmuje śródmiąższową chorobę płuc, organizujące się zapalenie płuc, stan zapalny płuc, zwłóknienie płuc i niewydolność oddechową. Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość obejmują też nadwrażliwość oraz uderzenia gorąca, rumień, rumień na powiece.

Ze względu na mechanizm działania podawany pacjentce w ciąży może powodować uszkodzenie zarodka i płodu, ponieważ zawiera związek genotoksyczny (DM4) i wpływa na aktywnie dzielące się komórki. Ponieważ ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika przez barierę łożyskową, może przenosić się z pacjentki w ciąży na rozwijający się płód. Brak danych z badań u ludzi pozwalających określić ryzyko związane ze stosowaniem. Nie przeprowadzono badań toksycznego wpływu na reprodukcję lub rozwój zwierząt. Nie zaleca się podawania w ciąży; pacjentki należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu, jeśli zajdą w ciążę lub planują ciążę. Pacjentki, które zajdą w ciążę, muszą natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentek, które zajdą w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Kobiety w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek w wieku rozrodczym należy ustalić, czy pacjentka nie jest w ciąży. W trakcie leczenia i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki konieczna skuteczna antykoncepcja. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja i jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia, ponieważ ludzka immunoglobulina G (IgG) przenika do mleka kobiecego. Nie stosować w okresie karmienia piersią oraz przez 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: nie przeprowadzono badań wpływu substancji ani DM4 na płodność; brak danych u ludzi. Mechanizm działania prowadzący do rozpadu mikrotubul oraz śmierci szybko dzielących się komórek stwarza ryzyko wpływu na płodność.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Powodem mogą być występujące w trakcie leczenia zaburzenia widzenia, neuropatia obwodowa, zmęczenie lub zawroty głowy – do czasu całkowitego ustąpienia tych objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Podawany wyłącznie w infuzji dożylnej; innych dróg podawania nie badano. Farmakokinetyka: maksymalne stężenie mirwetuksymabu sorawtanzyny występuje pod koniec infuzji dożylnej, nieskoniugowanego DM4 – drugiego dnia po podaniu, a S-metylo-DM4 – ok. 3 dni po podaniu. Stan stacjonarny osiągany po 1 cyklu leczenia; kumulacja po wielokrotnym podaniu minimalna. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym śr. 2,63 l; wiązanie DM4 i S-metylo-DM4 z białkami osocza ludzkiego >99% in vitro. Metabolizm: część będąca przeciwciałem monoklonalnym katabolizowana do małych peptydów. Nieskoniugowany DM4 i S-metylo-DM4 metabolizowane przez CYP3A4. Główne krążące metabolity w osoczu to DM4 i S-metylo-DM4, odpowiadające za ok. 0,4% i 1,4% AUC. Eliminacja: klirens osoczowy mirwetuksymabu sorawtanzyny śr. 18,9 ml/h; okres półtrwania w fazie końcowej po pierwszej dawce 4,9 dnia. Dla nieskoniugowanego DM4 klirens 14,5 l/h, t½ 2,8 dnia. Dla S-metylo-DM4 klirens 5,3 l/h, t½ 5,1 dnia. DM4 i S-metylo-DM4 eliminowane głównie przez CYP3A4 oraz z żółcią w kale. Czynność nerek i wątroby: brak klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych w zależności od wieku (32–89 lat), rasy, masy ciała (36–136 kg), łagodnego zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤GGN i dowolna AspAT >GGN lub bilirubina >1–1,5×GGN) oraz łagodnego lub umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (CLcr ≥30 ml/min); wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby oraz ciężkich zaburzeń czynności nerek (CLcr 15–30 ml/min) nieznany. Interakcje (in vitro): nieskoniugowany DM4 jest zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4. DM4 i S-metylo-DM4 nie są bezpośrednimi inhibitorami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, ani induktorami CYP1A2, CYP2B6 czy CYP3A4. Oba są substratami P-gp, lecz nie jej inhibitorami.