Mitoksantron

Cytotoksyczny lek przeciwnowotworowy z grupy antracyklin i związków o zbliżonej budowie; syntetyczna pochodna antrachinonu, strukturalnie spokrewniona z doksorubicyną. Wbudowuje się (interkaluje) w łańcuch DNA za pośrednictwem wiązań wodorowych, powodując powstawanie wiązań krzyżowych i pękanie nici. Zakłóca także działanie RNA oraz silnie hamuje topoizomerazę II – enzym odpowiedzialny za rozplatanie i naprawę uszkodzonych nici DNA. Nie działa specyficznie na fazę cyklu komórkowego, największą aktywność wykazuje wobec komórek w późnej fazie S; działa komórkobójczo zarówno na komórki proliferujące, jak i nieproliferujące, aktywny wobec nowotworów szybko i wolno rosnących. Blokuje cykl komórkowy w fazie G2, co prowadzi do wzrostu ilości komórkowego RNA i poliploidalności. Działanie immunomodulujące: w warunkach in vitro hamuje proliferację limfocytów B, limfocytów T i makrofagów oraz upośledza prezentację antygenów, a także uwalnianie interferonu gamma, czynnika martwicy nowotworu alfa i interleukiny-2. Przypuszczalny mechanizm działania w stwardnieniu rozsianym polega na działaniu immunosupresyjnym.

Onkologiczne: rak piersi z przerzutami; chłoniak nieziarniczy; ostra białaczka szpikowa u dorosłych; w ramach schematów skojarzonych – leczenie indukujące remisję przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przełomu blastycznego. W skojarzeniu z kortykosteroidami – leczenie paliatywne (m.in. łagodzenie bólu) w opornym na kastrację, zaawansowanym raku gruczołu krokowego. Nieonkologiczne: wysoce aktywna rzutowa postać stwardnienia rozsianego z szybko postępującą niepełnosprawnością, gdy brak innych możliwości leczenia.

Podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu cytotoksycznej chemioterapii. Rak piersi z przerzutami i chłoniak nieziarniczy – monoterapia: dawka początkowa 14 mg/m² pc. w pojedynczej dawce dożylnej, powtarzana co 21 dni. Mniejszą dawkę początkową (12 mg/m² pc. lub mniejszą) zaleca się u pacjentów z niewystarczającą rezerwą szpikową, np. po wcześniejszej chemioterapii lub w złym stanie ogólnym. Modyfikację dawki i odstępów uzależnia się od klinicznej oceny stopnia i czasu trwania mielosupresji. Zwykle w kolejnych cyklach można powtórzyć poprzednią dawkę, jeśli liczba leukocytów i płytek krwi wróci do wartości prawidłowych w ciągu 21 dni; nadir hematologiczny występuje zazwyczaj po ok. 10 dniach od podania. Leczenie skojarzone raka piersi/chłoniaka nieziarniczego: skuteczne połączenia z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem lub z metotreksatem i mitomycyną C w leczeniu raka piersi z przerzutami. Dawka początkowa w schematach skojarzonych 7, 8, 10 do 12 mg/m² pc., zależnie od schematu i częstości podania. W skojarzeniu z innym środkiem mielosupresyjnym dawkę początkową zmniejsza się o 2 do 4 mg/m² pc. względem monoterapii; dalsze dawkowanie zależy od stopnia i czasu trwania mielosupresji. Ostra białaczka szpikowa – monoterapia wznowy: indukcja remisji 12 mg/m² pc. dożylnie raz na dobę przez pięć kolejnych dni (dawka całkowita 60 mg/m² pc.). Leczenie skojarzone – indukcja: 12 mg/m² pc. mitoksantronu na dobę w dniach 1.–3. we wlewie dożylnym oraz cytarabina 100 mg/m² pc. przez 7 dni w ciągłej 24-godzinnej infuzji w dniach 1.–7. Przy niepełnej odpowiedzi można podać drugi cykl indukcyjny: mitoksantron przez 2 dni i cytarabina przez 5 dni, w tych samych dawkach dobowych. Przy ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności hematologicznej w pierwszym cyklu drugi cykl wstrzymuje się do jej ustąpienia. Konsolidacja: mitoksantron 12 mg/m² pc. na dobę we wlewie dożylnym w dniach 1. i 2. oraz cytarabina 100 mg/m² pc. przez 5 dni w ciągłej 24-godzinnej infuzji w dniach 1.–5. Pierwszy cykl po ok. 6 tygodniach od ostatniego leczenia indukcyjnego, drugi zwykle 4 tygodnie po pierwszym. Schemat MEC jako leczenie ratunkowe w opornej na leczenie AML: jednorazowo mitoksantron 6 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, etopozyd 80 mg/m² pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym oraz cytarabina (Ara-C) 1 g/m² pc. dożylnie w ciągu 6 godzin przez 6 dni. Faza przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej – leczenie skojarzone wznowy: 5 do 12 mg/m² pc. dożylnie raz na dobę przez 2–4 kolejne dni (dawka maksymalna 48 mg/m² pc.). Zaawansowany rak gruczołu krokowego oporny na kastrację: 12 do 14 mg/m² pc. w krótkiej infuzji dożylnej co 21 dni, w skojarzeniu z małą dawką kortykosteroidów doustnych. Stwardnienie rozsiane: leczenie wdraża się po ocenie korzyści i ryzyka, zwłaszcza wobec zagrożenia dla układu krwiotwórczego i serca. Nie rozpoczyna się leczenia u pacjentów leczonych uprzednio mitoksantronem. Dawka 12 mg/m² pc. w krótkotrwałej infuzji dożylnej (ok. 5 do 15 minut), powtarzana co 1 do 3 miesięcy. Maksymalna życiowa dawka skumulowana nie powinna przekraczać 72 mg/m² pc. Przy wielokrotnym podawaniu dawkę dostosowuje się do zakresu i czasu trwania supresji szpiku kostnego. Modyfikacja dawki wg morfologii z rozmazem w ciągu 21 dni po infuzji: przy objawach zakażenia i rozmazie leukocytów stopnia 3. wg WHO kolejna dawka 10 mg/m² pc.; stopień 4. wg WHO – kolejna dawka 8 mg/m² pc. Wg morfologii 7 dni przed infuzją: stopień 1. wg WHO – 9 mg/m² pc.; stopień 2. – 6 mg/m² pc.; stopień 3. do 4. – przerwać leczenie; przy toksyczności niehematologicznej stopnia 2. do 3. wg WHO kolejną dawkę koryguje się do 10 mg/m² pc., a przy toksyczności niehematologicznej stopnia 4. wg WHO – przerwać leczenie. Ryzyko kardiologiczne: po dawce skumulowanej 140 mg/m² pc. w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi skumulowane ryzyko zastoinowej niewydolności serca wynosi 2,6%. Populacje szczególne. Podeszły wiek: zaleca się dawkowanie z dolnej części zakresu, co odzwierciedla częstsze zaburzenia czynności wątroby, nerek lub serca, choroby współistniejące i jednoczesne stosowanie innych leków. Zaburzenia czynności nerek: bezpieczeństwo nieokreślone; stosować ostrożnie. Zaburzenia czynności wątroby: bezpieczeństwo nieokreślone; może być konieczne dostosowanie dawki z uwagi na zmniejszony klirens, brak jednak wystarczających danych do zalecenia schematu. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność nieokreślone; stosowanie nie jest właściwe. Sposób podania: wyłącznie w infuzji dożylnej. Powoli wstrzykiwany do trwającej grawitacyjnej infuzji dożylnej soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy przez co najmniej 3 do 5 minut. Przewód w miarę możliwości połączony z dużą żyłą; unikać żył przechodzących nad stawami oraz w kończynach z zaburzeniami odpływu żylnego lub chłonnego. Alternatywnie w krótkiej infuzji dożylnej (15 do 30 minut) po rozcieńczeniu w 50 do 100 ml soli fizjologicznej lub 5% roztworu glukozy. Nie podawać podskórnie, domięśniowo ani dotętniczo – wynaczynienie może spowodować ciężkie miejscowe uszkodzenie tkanek; nie podawać także dokanałowo. Przy objawach wynaczynienia (pieczenie, ból, świąd, rumień, obrzęk, sine zabarwienie, owrzodzenie) natychmiast przerwać podawanie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią - stosowanie w leczeniu stwardnienia rozsianego u kobiet w ciąży Ostrożnie: - czynna lub utajona choroba układu krążenia - uprzednia lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia lub osierdzia - uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami - jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu kardiotoksycznym - wcześniejsze leczenie daunorubicyną lub doksorubicyną - stwardnienie rozsiane przy skumulowanej dawce życiowej większej niż 72 mg/m2 pc. - stany wymagające leczenia immunosupresyjnego z osłabioną odpowiedzią na zakażenia - jednoczesne szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe wirusy - ryzyko zespołu rozpadu guza nowotworowego Czynna lub utajona choroba układu krążenia, uprzednia lub jednoczesna radioterapia obszaru śródpiersia lub osierdzia, uprzednie leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami albo jednoczesne stosowanie innych leków kardiotoksycznych zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. U pacjentów leczonych uprzednio daunorubicyną lub doksorubicyną przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ryzyko i korzyści. Pacjenci ze stwardnieniem rozsianym nie powinni zasadniczo otrzymać skumulowanej dawki życiowej większej niż 72 mg/m2 pc. Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, takie jak mitoksantron, mają osłabioną odpowiedź immunologiczną na zakażenia. Szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe wirusy zwiększa u pacjentów z upośledzeniem odporności ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, dlatego podczas leczenia nie należy ich podawać. Zgłaszano przypadki zespołu rozpadu guza podczas leczenia mitoksantronem.

Kojarzenie z lekami kardiotoksycznymi, m.in. antracyklinami, zwiększa ryzyko toksycznego działania na serce. Stosowanie inhibitorów topoizomerazy II, w tym mitoksantronu, jednocześnie z innymi lekami przeciwnowotworowymi i (lub) radioterapią wiązało się z rozwojem ostrej białaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Nasilenie mielosupresji: supresja szpiku kostnego wynika z mechanizmu działania, a jednoczesne stosowanie z innym środkiem mielosupresyjnym w chemioterapii może ją nasilić. Z innymi lekami immunosupresyjnymi – zwiększone ryzyko nadmiernego zahamowania układu odpornościowego i wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Szczepionki żywe: immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe wirusy (np. przeciwko żółtej febrze) zwiększa ryzyko zakażenia i innych działań niepożądanych, takich jak krowianka zgorzelinowa i krowianka uogólniona, u pacjentów z upośledzeniem odporności – dlatego podczas leczenia nie należy ich podawać; po zakończeniu chemioterapii szczepionki żywe zaleca się stosować z ostrożnością, nie wcześniej niż 3 miesiące od ostatniej dawki. Doustne antykoagulanty: skojarzenie antagonistów witaminy K ze środkami cytotoksycznymi może zwiększyć ryzyko krwawień – konieczna dokładna kontrola czasu protrombinowego lub INR przy włączaniu i odstawianiu mitoksantronu oraz częstsze oznaczenia podczas leczenia skojarzonego, z ewentualnym dostosowaniem dawki leku przeciwzakrzepowego. Transporter BCRP: mitoksantron jest substratem BCRP, a inhibitory tego nośnika (np. eltrombopag, gefitynib) mogą zwiększać jego dostępność biologiczną; w badaniu u dzieci z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową jednoczesne podanie cyklosporyny zmniejszyło klirens mitoksantronu o 42%. Induktory BCRP mogą teoretycznie zmniejszyć ekspozycję na mitoksantron.

Działanie genotoksyczne; uważany za potencjalny czynnik teratogenny dla człowieka. Uznawany za potencjalnie teratogenny z uwagi na mechanizm działania oraz wpływ na rozwój wykazany dla związków pokrewnych. Dane u ciężarnych bardzo ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego w dawkach mniejszych od ekspozycji osiąganej u ludzi, stwierdzono natomiast szkodliwy wpływ na reprodukcję. Bezpieczeństwo zależne od wskazania: w leczeniu stwardnienia rozsianego stosowanie u kobiet w ciąży przeciwwskazane; w innych wskazaniach nie należy podawać w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. W każdym przypadku indywidualne rozważenie korzyści dla matki wobec zagrożenia dla płodu. W razie stosowania podczas ciąży lub zajścia w ciążę w trakcie leczenia – poinformowanie o potencjalnych zagrożeniach dla płodu i zapewnienie porady genetycznej. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego i jest w nim wykrywalny do jednego miesiąca od podania ostatniej dawki. Z uwagi na ryzyko poważnych działań niepożądanych u dziecka karmienie piersią przeciwwskazane i musi być przerwane przed rozpoczęciem leczenia. Antykoncepcja: mężczyźni – nieddopuszczenie do spłodzenia dziecka i stosowanie antykoncepcji przez cały okres leczenia i przez 5 miesięcy po jego zakończeniu; kobiety zdolne do zajścia w ciążę – ujemny wynik testu ciążowego przed każdą dawką oraz skuteczna antykoncepcja przez cały okres leczenia i przez 8 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność: zwiększone ryzyko przemijającego lub trwałego zaniku krwawień miesiączkowych, dlatego przed leczeniem należy rozważyć zamrożenie komórek jajowych. U zwierząt zaobserwowano zanik kanalików nasiennych w jądrach i zmniejszoną liczbę plemników w nasieniu.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe splątanie i zmęczenie.

Po podaniu dożylnym szybko i rozlegle dystrybuowany do tkanek; dystrybucja do tkanek jest znacząca, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym przekracza 1000 L/m2. Stężenie w osoczu maleje szybko w ciągu dwóch pierwszych godzin, a następnie powoli. Farmakokinetykę po dożylnym podaniu dawki jednorazowej można opisać w modelu trójkompartmentowym. W zakresie dawek 15–90 mg/m2 pc. stwierdza się liniową zależność między dawką a polem powierzchni pod krzywą stężenia względem czasu (AUC). Nie stwierdzono kumulacji substancji czynnej w osoczu przy podawaniu raz na dobę przez pięć dni ani w pojedynczej dawce co trzy tygodnie. Wiązanie z białkami osocza: mitoksantron wiąże się z białkami osocza w 78%. Frakcja związana jest niezależna od stężenia i nie ma na nią wpływu obecność fenytoiny, doksorubicyny, metotreksatu, prednizonu, prednizolonu, heparyny ani kwasu acetylosalicylowego. Nie przenika przez barierę krew–mózg; jest natomiast dystrybuowany do mleka kobiecego. Dystrybucja do jąder jest względnie mała. Metabolizm i eliminacja: szlaki metabolizmu mitoksantronu nie są poznane. Wydalany powoli w moczu i z kałem w postaci niezmienionej substancji czynnej lub nieczynnych metabolitów. W ciągu 5 dni po podaniu z moczu i stolca odzyskano tylko, odpowiednio, ok. 10% i 18% dawki w postaci substancji czynnej lub metabolitów. Niezmieniona substancja czynna stanowiła 65% materiału odzyskanego z moczu, a pozostałe 35% – monokarboksylowe i dikarboksylowe pochodne kwasowe oraz ich glukuronidy. Okres półtrwania w fazie eliminacji: większość zgłaszanych wartości mieści się w zakresie 10–40 godzin, jednak część autorów podawała wartości znacznie większe, sięgające 7–12 dni. Szczególne grupy: klirens mitoksantronu może być zmniejszony w razie zaburzeń czynności wątroby. Brak znamiennych różnic farmakokinetyki między pacjentami w podeszłym wieku a młodymi dorosłymi. Wpływ płci, rasy i zaburzeń czynności nerek jest nieznany; farmakokinetyka u dzieci i młodzieży również nieznana.