Mitomycyna

Antybiotyk cytostatyczny z grupy związków alkilujących, izolowany ze Streptomyces caespitosus. Występuje w postaci farmakologicznie nieczynnej; aktywacja do trójfunkcyjnego związku alkilującego przebiega szybko – przy fizjologicznym pH w obecności NADPH w surowicy albo wewnątrzkomórkowo w niemal wszystkich komórkach ciała z wyjątkiem mózgu, gdyż nie przenika przez barierę krew-mózg. Trzy rodniki alkilujące wywodzą się z grupy chinonowej, azyrydynowej i uretanowej. Mechanizm oparty głównie na alkilowaniu DNA (w mniejszym stopniu RNA) z zahamowaniem syntezy DNA. Stopień uszkodzenia DNA koreluje z efektem klinicznym, a w komórkach opornych jest mniejszy niż w komórkach wrażliwych. Jak inne związki alkilujące, silniej uszkadza komórki dzielące się niż pozostające w fazie spoczynkowej (G0) cyklu komórkowego. Środek nieswoisty względem cyklu komórkowego, najbardziej aktywny w późnej fazie G1 i wczesnej fazie S. Przy większych dawkach dodatkowo uwalniane są wolne rodniki nadtlenkowe, prowadzące do pęknięć DNA; z ich uwalnianiem wiąże się swoisty narządowo profil działań niepożądanych.

Cytostatyk stosowany w leczeniu paliatywnym nowotworów. U dorosłych. Podanie dożylne – w chemioterapii jednolekowej albo jako składnik polichemioterapii: zaawansowany przerzutowy rak żołądka; zaawansowany i (lub) przerzutowy rak piersi. Jako składnik chemioterapii wielolekowej: niedrobnokomórkowy rak płuca; zaawansowany rak trzustki. Podanie dopęcherzowe – zapobieganie nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego po resekcji przezcewkowej.

Stosowanie ograniczone do lekarzy doświadczonych w tego typu terapii, przy ścisłym wskazaniu; w przypadku podania dożylnego wymaga ciągłej kontroli parametrów hematologicznych. Podanie dożylne: w chemioterapii jednolekowej podawana zwykle w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego. Zalecane schematy: 10–20 mg/m² powierzchni ciała co 6–8 tygodni, 8–12 mg/m² co 3–4 tygodnie lub 5–10 mg/m² co 1–6 tygodni. Dawki większe niż 20 mg/m² pc. nasilają objawy działań toksycznych bez dodatkowych korzyści terapeutycznych. Maksymalna skumulowana dawka wynosi 60 mg/m² pc. W chemioterapii wielolekowej dawki są znacznie mniejsze; ze względu na ryzyko addytywnej toksyczności wobec szpiku kostnego nie należy bez istotnego powodu odstępować od ugruntowanych protokołów leczenia. Podanie do pęcherza moczowego: 20–40 mg rozpuszcza się w 20–40 ml buforu fosforanowego o pH 7,4, roztworu chlorku sodu (0,9%) lub wody do wstrzykiwań; podawane raz w tygodniu przez 8–12 tygodni. pH moczu powinno być wyższe niż 6. Alternatywnie, w zapobieganiu nawrotom powierzchownego raka pęcherza moczowego, 4–10 mg (0,06–0,15 mg/kg mc.) podawane przez cewnik raz lub trzy razy w tygodniu, z pozostawieniem roztworu w pęcherzu przez 1–2 godziny. Zaleca się optymalne pH (mocz > 6) oraz utrzymanie stężenia poprzez zmniejszenie podaży płynów przed, w trakcie i po podaniu. Podawana do pęcherza pod niskim ciśnieniem przez cewnik. Sposób podania: przeznaczona wyłącznie do wstrzyknięcia dożylnego lub infuzji dożylnej albo do podania do pęcherza moczowego po wcześniejszym rozcieńczeniu. W razie wstrzyknięcia poza żyłę dochodzi do rozległej martwicy tkanek mających kontakt z substancją. Nie wolno rozpuszczać w wodzie. Nie wolno stosować w mieszanych wstrzyknięciach; inne roztwory do wstrzykiwań lub infuzji muszą być podawane oddzielnie; należy unikać przypadkowego podania pozażylnego. Szczególne populacje: dawkę należy zmniejszyć u pacjentów wcześniej intensywnie leczonych cytostatykami, z zahamowaniem czynności szpiku kostnego oraz w podeszłym wieku (dotyczy wyłącznie podania dożylnego). Dane kliniczne u pacjentów w wieku od 65 lat są niewystarczające. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 17 lat; brak dostępnych danych.

Ryzyko mielotoksyczności rośnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków lub metod terapeutycznych działających toksycznie na szpik kostny, zwłaszcza innych cytostatyków oraz radioterapii. Skojarzenie z alkaloidami barwinka lub z bleomycyną może nasilać toksyczny wpływ na układ oddechowy. Ryzyko zespołu hemolityczno-mocznicowego wzrasta przy podaniu razem z fluorouracylem lub tamoksyfenem. Kardiotoksyczność opisywano u 14 z 91 pacjentów otrzymujących mitomycynę jako leczenie drugiego rzutu raka piersi po niepowodzeniu schematów zawierających doksorubicynę, wobec 3 z 89 chorych, u których leczenie drugiego rzutu nie obejmowało mitomycyny; może nasilać kardiotoksyczne działanie doksorubicyny. Nie należy podawać we wstrzyknięciach szczepionek zawierających żywe drobnoustroje z uwagi na zwiększone ryzyko zakażenia żywym drobnoustrojem. W doświadczeniach na zwierzętach chlorowodorek pirydoksyny (witamina B6) znosił działanie mitomycyny.

Podanie ogólnoustrojowe: najczęstszymi działaniami niepożądanymi mitomycyny podawanej ogólnie są objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności i wymioty, a także zahamowanie czynności szpiku kostnego z leukopenią i najczęściej dominującą małopłytkowością. Zahamowanie czynności szpiku kostnego może wystąpić nawet u 65% pacjentów; efekt długotrwałego stosowania jest kumulatywny, dlatego mielosupresja często jest czynnikiem ograniczającym dawkę. Mielosupresja ma charakter opóźniony i kumulacyjny – głęboka leukopenia i małopłytkowość pojawiają się po ok. 4 tygodniach, z powrotem parametrów po ok. 8–10 tygodniach od dawki. U około jednej czwartej pacjentów morfologia może nie powrócić do normy. Ciężka toksyczność narządowa: odsetek pacjentów, u których należy spodziewać się wystąpienia ciężkich narządowych działań toksycznych w postaci śródmiąższowego zapalenia płuc lub nefrotoksyczności, może osiągnąć 10%. Mitomycyna jest potencjalnie hepatotoksyczna. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często zahamowanie czynności szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość; rzadko niedokrwistość hemolityczna, mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa; z częstością nieznaną niedokrwistość. Zakażenia: rzadko zagrażające życiu zakażenie, posocznica; z częstością nieznaną zakażenie. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo rzadko ciężka reakcja alergiczna. Zaburzenia serca: rzadko niewydolność serca po wcześniejszym leczeniu antybiotykami antracyklinowymi. Zaburzenia układu oddechowego: często śródmiąższowe zapalenie płuc, duszność, kaszel; rzadko nadciśnienie płucne, choroba żylno-okluzyjna płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności, wymioty; niezbyt często zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej, biegunka, jadłowstręt. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko niewydolność wątroby, podwyższona aktywność aminotransferaz, żółtaczka, choroba żylno-okluzyjna wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (po podaniu ogólnym): często osutka, alergiczna wysypka skórna, kontaktowe zapalenie skóry, erytrodyzestezja podeszwowo-dłoniowa; niezbyt często łysienie; rzadko uogólniona osutka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, glomerulopatia, nefrotoksyczność; rzadko zespół hemolityczno-mocznicowy (HUS), często prowadzący do zgonu, oraz mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna (zespół MAHA). Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często po wynaczynieniu – zapalenie tkanki podskórnej, martwica tkanek; niezbyt często gorączka. Po wynaczynieniu dojść może również do miejscowej martwicy tkanek, owrzodzenia i zapalenia tkanki łącznej. Podanie do pęcherza moczowego: najczęstszymi działaniami niepożądanymi mitomycyny podawanej do pęcherza moczowego są reakcje alergiczne skóry w postaci miejscowej wysypki (m.in. kontaktowe zapalenie skóry, także pod postacią erytrodyzestezji podeszwowo-dłoniowej) oraz zapalenie pęcherza moczowego. Skóra i tkanka podskórna: często świąd, alergiczna wysypka skórna, kontaktowe zapalenie skóry, erytrodyzestezja podeszwowo-dłoniowa; rzadko uogólniona osutka. Nerki i drogi moczowe: często zapalenie pęcherza moczowego (możliwe krwotoczne), bolesne oddawanie moczu, oddawanie moczu w nocy, ciągłe parcie na mocz, krwiomocz, miejscowe podrażnienie ściany pęcherza moczowego; bardzo rzadko martwicze zapalenie pęcherza, alergiczne (eozynofilowe) zapalenie pęcherza, zwężenie dróg moczowych, zmniejszenie pojemności pęcherza, zwapnienie i zwłóknienie ścian pęcherza, perforacja ściany pęcherza. W przypadku wynaczynienia z częstością nieznaną perforacja ściany pęcherza, martwica tkanki (tłuszczowej) w okolicy wynaczynienia, przetoka pęcherzowa, ropień. Po podaniu do pęcherza jedynie niewielkie ilości mitomycyny przenikają do krążenia ogólnego, jednak w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano ogólnoustrojowe działania niepożądane: leukopenię i małopłytkowość, śródmiąższowe zapalenie płuc, nudności, wymioty, biegunkę, zwiększenie aktywności aminotransferaz, łysienie, niewydolność nerek oraz gorączkę.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Wywiera działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze, przez co może upośledzać rozwój zarodka. Nie należy stosować w okresie ciąży. W razie konieczności zastosowania ze wskazań życiowych u ciężarnej wskazana konsultacja lekarska dotycząca szkodliwego wpływu leczenia na dziecko. Prawdopodobnie przenika do mleka kobiecego. Ze względu na udowodnione działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze przeciwwskazana w okresie karmienia piersią; przed rozpoczęciem leczenia karmienie należy przerwać. Płodność i antykoncepcja: kobiety dojrzałe płciowo powinny stosować antykoncepcję w trakcie i do 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii lub powstrzymać się od stosunków płciowych. Mężczyznom zaleca się unikanie poczęcia dziecka w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Działa genotoksycznie; przed rozpoczęciem leczenia zaleca się poradę dotyczącą oddania nasienia, gdyż może spowodować nieodwracalną niepłodność.

Nawet przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami może wywoływać nudności i wymioty oraz wydłużać czas reakcji w stopniu upośledzającym zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Efekt nasila się przy jednoczesnym spożyciu alkoholu.

Po podaniu dożylnym w dawce 10–20 mg/m² pc. maksymalne stężenie w osoczu osiągało 0,4–3,2 mikrogramów/ml. Po podaniu do pęcherza moczowego jedynie niewielka część mitomycyny przenika do surowicy. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące 0,05 mikrogramów/ml, odnotowano 40 minut po podaniu do pęcherza w dawce 40 mg – znacznie mniejsze niż stężenie 0,4 mikrogramów/ml o znanym działaniu mielosupresyjnym; mimo to nie można całkowicie wykluczyć działania ogólnoustrojowego. Krótki biologiczny okres półtrwania wynoszący 40–50 minut. Po podaniu dożylnym mitomycyna szybko zanika z krwi, z początkowym (dystrybucyjnym) okresem półtrwania 17 minut. Końcowy okres półtrwania wynosi ok. 50 minut. Stężenie w surowicy obniża się dwuwykładniczo – szybko w pierwszych 45 minutach, wolniej po tym okresie; po ok. 3 godzinach zwykle jest już poniżej granicy wykrywalności. Dystrybucja szeroka, nie przenika przez barierę krew–mózg. Metabolizm głównie, choć nie wyłącznie, w wątrobie; wątroba jest głównym miejscem metabolizmu i eliminacji po podaniu ogólnym. Wysokie stężenia stwierdza się w pęcherzyku żółciowym. Wydalanie nerkowe odgrywa niezbyt istotną rolę. Po dawkach standardowych ok. 10% dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej; niewielkie ilości obecne w żółci i kale. Przy zwiększaniu dawki szlaki metaboliczne ulegają wysyceniu i większa część substancji jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej.