Miwakurium

Lek zwiotczający mięśnie działający obwodowo, z grupy czwartorzędowych związków amoniowych; krótko działający środek blokujący przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, wywołujący blokadę niedepolaryzującą, hydrolizowany przez osoczową cholinoesterazę. Chemicznie konkurencyjny bloker nerwowo-mięśniowy typu benzyloizochinoliny. Wiąże się z receptorami cholinergicznymi na płytce motorycznej, antagonizując działanie acetylocholiny, czego wynikiem jest konkurencyjna blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Blokadę tę można łatwo odwrócić antagonistami cholinoesterazy, takimi jak neostygmina i edrofonium. Metabolizm: mieszanina 3 stereoizomerów, z których 2 (cis-trans i trans-trans) odpowiadają za większość efektu blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe; wszystkie 3 izomery są inaktywowane przez osoczową cholinoesterazę. Charakter działania: krótszy czas działania niż większość innych konkurencyjnych blokerów nerwowo-mięśniowych. W zalecanych dawkach nie wykazuje istotnego działania blokującego nerw błędny ani zwoje. Może wywoływać uwalnianie histaminy, zwłaszcza podawany szybko w dużych dawkach.

Uzupełnienie znieczulenia ogólnego, w celu zwiotczenia mięśni szkieletowych oraz umożliwienia intubacji dotchawiczej i prowadzenia mechanicznej wentylacji; u dorosłych, dzieci i niemowląt w wieku 2 miesięcy i powyżej.

Droga podania: dożylnie. Produkt nie zawiera przeciwbakteryjnych środków konserwujących i jest przeznaczony do stosowania u jednego pacjenta. Dorośli – wstrzyknięcie: średnia dawka wymagana do uzyskania 95% zahamowania odpowiedzi skurczowej przywodziciela kciuka na stymulację nerwu łokciowego (ED95) wynosi 0,07 mg/kg mc. (zakres 0,06–0,09 mg/kg mc.) u dorosłych znieczulonych narkotycznymi lekami przeciwbólowymi. U zdrowych dorosłych zalecany zakres dawek w bolusie 0,07–0,25 mg/kg mc.; czas trwania blokady zależny od dawki. Dawki 0,07; 0,15; 0,20 i 0,25 mg/kg mc. wywołują klinicznie skuteczny blok trwający odpowiednio ok. 13, 16, 20 i 23 minut. Intubacja dotchawicza (dorośli): dawka 0,2 mg/kg mc. podawana przez 30 sekund zapewnia dobre lub doskonałe warunki do intubacji przed upływem 2,0–2,5 min; alternatywnie 0,25 mg/kg mc. w dawce podzielonej (0,15 mg/kg mc., a po 30 sekundach 0,1 mg/kg mc.) zapewnia dobre lub doskonałe warunki do intubacji w ciągu 1,5–2,0 min od zakończenia podania pierwszej części dawki. Szybkość podawania: dawki do 0,15 mg/kg mc. można podawać we wstrzyknięciu trwającym 5–15 sekund; większe dawki należy podawać przez 30 sekund lub jako dawki podzielone, aby zminimalizować ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych. Dawki podtrzymujące (dorośli): pełny blok można przedłużyć dawkami podtrzymującymi – każda dawka 0,1 mg/kg mc. podana podczas znieczulenia narkotycznymi lekami przeciwbólowymi przedłuża klinicznie skuteczny blok o ok. 15 minut; kolejne dawki nie powodują kumulacji. Wpływ anestetyków wziewnych: działanie blokujące jest potęgowane przez izofluran lub enfluran – w ustabilizowanym znieczuleniu nimi początkową dawkę należy zmniejszyć nawet o 25%. Halotan potęguje działanie miwakurium tylko w niewielkim stopniu i zmniejszenie dawki prawdopodobnie nie jest konieczne. Ustępowanie i odwracanie bloku: od rozpoczęcia samoistnego ustępowania bloku do jego całkowitego zakończenia mija ok. 15 minut, niezależnie od wielkości dawki. Blok można odwrócić standardowymi dawkami inhibitorów cholinoesterazy, jednak ze względu na szybkie samoistne ustępowanie rutynowe odwracanie może nie być konieczne, skraca bowiem czas ustąpienia bloku tylko o 5–6 minut. Infuzja ciągła (dorośli): stosowana w celu utrzymania blokady – po wystąpieniu wczesnych objawów samoistnego ustępowania po dawce początkowej zaleca się szybkość 8–10 µg/kg mc./min (0,5–0,6 mg/kg mc./godz.). Początkową szybkość ustala się na podstawie reakcji na stymulację nerwów obwodowych i kryteriów klinicznych. Szybkość reguluje się stopniowo o ok. 1 µg/kg mc./min (0,06 mg/kg mc./godz.), utrzymując daną szybkość przez co najmniej 3 minuty przed zmianą. U dorosłych znieczulonych narkotycznymi lekami przeciwbólowymi przeciętna szybkość 6–7 µg/kg mc./min pozwala utrzymać 89–99% blokady. W ustabilizowanym znieczuleniu izofluranem lub enfluranem należy rozważyć zmniejszenie szybkości infuzji nawet o 40%; przy jednoczesnym stosowaniu sewofluranu szybkość można zmniejszyć o 50%; przy halotanie potrzeba ograniczenia szybkości może być mniejsza. Samoistne ustępowanie po infuzji nie zależy od czasu jej trwania i jest porównywalne z ustępowaniem po dawkach pojedynczych; nie obserwowano tachyfilaksji ani kumulacji. Rozcieńczanie: postać 2 mg/ml podawana w infuzji nie musi być rozcieńczana. Można rozcieńczać: 0,9% roztworem chlorku sodu, 5% roztworem glukozy, 0,18% roztworem chlorku sodu z 4% glukozą oraz płynem Ringera buforowanym mleczanem. Po rozcieńczeniu w stosunku 1:3 (stężenie 0,5 mg/ml) zachowuje stabilność fizykochemiczną przez co najmniej 48 godz. w temp. 30°C; ze względu na brak środków konserwujących rozcieńczenie należy wykonać bezpośrednio przed użyciem, jak najszybciej rozpocząć podawanie, a niewykorzystaną część wyrzucić. Dzieci 7 miesięcy–12 lat: wyższa dawka ED95 (ok. 0,1 mg/kg mc.), szybszy początek działania, krótszy czas trwania klinicznie skutecznej blokady i szybsze samoistne ustępowanie niż u dorosłych. Zalecany zakres 0,1–0,2 mg/kg mc. we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 5–15 sekund; dawka 0,2 mg/kg mc. w ustabilizowanym znieczuleniu narkotycznymi lekami przeciwbólowymi lub halotanem daje klinicznie skuteczną blokadę średnio przez 9 minut. Do intubacji: zaleca się 0,2 mg/kg mc. – maksymalna blokada zwykle przed upływem 2 minut. Dawki podtrzymujące: z reguły podawane częściej niż u dorosłych; dawka 0,1 mg/kg mc. przedłuża blok przeciętnie o ok. 6–9 minut podczas znieczulenia narkotycznymi lekami przeciwbólowymi lub halotanem. Infuzja: u dzieci 7–23 miesięcy znieczulonych halotanem średnia szybkość ok. 11 µg/kg mc./min (ok. 0,7 mg/kg mc./godz.), zakres 3–26 µg/kg mc./min (ok. 0,2–1,6 mg/kg mc./godz.). U dzieci 2–12 lat podczas znieczulenia halotanem lub narkotycznymi lekami przeciwbólowymi średnia szybkość ok. 13–14 µg/kg mc./min (ok. 0,8 mg/kg mc./godz.), zakres 5–31 µg/kg mc./min (ok. 0,3–1,9 mg/kg mc./godz.). Blokada nasilana przez leki wziewne – u dzieci 2–12 lat przy sewofluranie szybkość infuzji należy zredukować nawet o 70%. Samoistne ustępowanie bloku do całkowitego zakończenia trwa ok. 10 minut. Niemowlęta 2–6 miesięcy: dawka ED95 podobna do dorosłych (0,07 mg/kg mc.), lecz szybszy początek działania, krótszy czas trwania blokady i szybsze samoistne ustępowanie. Zalecany zakres 0,1–0,15 mg/kg mc. we wstrzyknięciu trwającym 5–15 sekund; dawka 0,15 mg/kg mc. w ustabilizowanym znieczuleniu halotanem daje klinicznie skuteczną blokadę średnio przez 9 minut. Do intubacji: zalecana dawka 0,15 mg/kg mc. – maksymalna blokada po ok. 1,4 minuty. Dawki podtrzymujące: z reguły podawane częściej niż u dorosłych; dawka 0,1 mg/kg mc. przedłuża blok o ok. 7 minut podczas znieczulenia halotanem. Infuzja: wymagana szybsza niż u dorosłych – przeciętnie ok. 11 µg/kg mc./min (ok. 0,7 mg/kg mc./godz.) przy halotanie, zakres 4–24 µg/kg mc./min (ok. 0,2–1,5 mg/kg mc./godz.). Ustępowanie bloku do całkowitego zakończenia trwa ok. 10 minut. Noworodki i niemowlęta poniżej 2 miesięcy: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone; nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku: po pojedynczej dawce w szybkim wstrzyknięciu dożylnym czas do wystąpienia działania oraz czas trwania i szybkość ustępowania bloku mogą być wydłużone o 20–30% względem osób młodszych; mogą wymagać wolniejszej infuzji, rzadszego podawania lub zmniejszenia dawek podtrzymujących. Schorzenia sercowo-naczyniowe: u pacjentów z klinicznie istotnymi objawami chorób układu krążenia dawkę początkową należy wstrzykiwać przez co najmniej 60 sekund – takie podanie powodowało minimalne zmiany hemodynamiczne u pacjentów poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Niewydolność nerek: w niewydolności nerek bardzo znacznego stopnia blok po dawce 0,15 mg/kg mc. utrzymuje się ok. półtora razy dłużej niż przy prawidłowej czynności nerek, dlatego dawkę należy dostosować do indywidualnej reakcji klinicznej. Przedłużony i pogłębiony blok może też wystąpić w ostrej lub przewlekłej niewydolności nerek wskutek zmniejszenia aktywności cholinoesterazy osoczowej. Niewydolność wątroby: w niewydolności wątroby bardzo znacznego stopnia blok po dawce 0,15 mg/kg mc. utrzymuje się ok. trzy razy dłużej niż przy prawidłowej czynności wątroby, co wiąże się z wyraźnym zmniejszeniem aktywności cholinoesterazy osoczowej; dawkę należy dostosować do indywidualnej reakcji klinicznej. Zmniejszona aktywność cholinoesterazy osoczowej: miwakurium jest metabolizowane przez cholinoesterazę osoczową, której aktywność może być zmniejszona przy anomaliach genetycznych (heterozygoty lub homozygoty pod względem atypowego genu), w różnych stanach patologicznych lub po niektórych lekach – należy liczyć się z przedłużeniem czasu trwania blokady. Niewielkie zmniejszenie aktywności enzymu (do 20% względem dolnej granicy normy) nie wpływa klinicznie istotnie na czas trwania bloku. Nadwaga/otyłość: u osób otyłych (masa ciała przekraczająca należną dla wzrostu o 30% lub więcej) dawkę początkową należy obliczać dla należnej, a nie rzeczywistej masy ciała. Monitorowanie: zaleca się monitorowanie przewodnictwa nerwowo-mięśniowego w celu indywidualnego dostosowania dawki, jak dla wszystkich leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Nie obserwuje się istotnego zmniejszenia odpowiedzi mierzonej metodą ciągu czterech impulsów (train-of-four); często możliwa jest intubacja przed całkowitym zahamowaniem odpowiedzi skurczowej przywodziciela kciuka na stymulację tą metodą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - homozygotyczność względem atypowego genu kodującego cholinoesterazę osoczową Ostrożnie: - stany zmniejszające aktywność cholinoesterazy osoczowej, grożące przedłużeniem i pogłębieniem bloku: ciąża i połóg, uwarunkowane genetycznie nieprawidłowości aktywności cholinoesterazy - ciężka, uogólniona postać tężca, gruźlica oraz inne ciężkie lub przewlekłe zakażenia - przewlekła choroba wyniszczająca, nowotwór złośliwy, przewlekła anemia i niedożywienie - obrzęk śluzowaty i kolagenozy - niewyrównana choroba serca - wrzód trawienny - oparzenia (możliwa oporność wymagająca zwiększenia dawki lub obniżona aktywność cholinoesterazy wymagająca redukcji dawki) - schyłkowa niewydolność wątroby - ostra, przewlekła lub krańcowa niewydolność nerek - jatrogenne obniżenie aktywności cholinoesterazy: po wymiennym przetoczeniu osocza, plazmaferezie, krążeniu pozaustrojowym - nadwrażliwość na działanie histaminy w wywiadzie, w tym dychawica oskrzelowa - udokumentowana nadwrażliwość na inne leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe (nadwrażliwość krzyżowa >50%) - stany zagrożenia spadkiem ciśnienia tętniczego, np. hipowolemia - miastenia i inne choroby nerwowo-mięśniowe oraz stan wyniszczenia (zwiększona wrażliwość) - ciężkie zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej lub elektrolitowej - noworodki i niemowlęta poniżej 2. miesiąca życia (stosowanie niezalecane)

Wziewne środki znieczulające, takie jak enfluran, izofluran, sewofluran lub halotan, mogą pogłębiać blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez miwakurium. Nasilenie i/lub czas trwania niedepolaryzującej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego mogą być większe, a wymagana szybkość infuzji mniejsza w wyniku interakcji z: antybiotykami, w tym aminoglikozydami, polimyksynami, spektynomycyną, tetracyklinami, linkomycyną i klindamycyną; lekami przeciwarytmicznymi – propranololem, lekami blokującymi kanał wapniowy, lidokainą, prokainamidem i chinidyną; lekami moczopędnymi – furosemidem i być może tiazydowymi lekami moczopędnymi, mannitolem i acetazolamidem; solami magnezu; ketaminą; solami litu; produktami leczniczymi blokującymi zwoje nerwowe, jak trimetafanem i heksametonium. Substancje zmniejszające aktywność cholinoesterazy osoczowej mogą przedłużać działanie blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe miwakurium; należą do nich leki przeciwmitotyczne, inhibitory monoaminooksydazy, jodek ekotiopatu, pankuronium, związki fosforoorganiczne, inhibitory cholinoesterazy, niektóre hormony, bambuterol i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny. Do tej grupy należy również metoklopramid – inhibitor cholinoesterazy osoczowej, który istotnie wydłuża czas działania miwakurium. Rzadko niektóre leki mogą zaostrzyć lub ujawnić utajoną miastenię, a nawet wywołać zespół miasteniczny, czego następstwem jest zwiększona wrażliwość na miwakurium; należą tu różnego typu antybiotyki, leki ß-adrenolityczne (propranolol, oksprenolol), leki przeciwarytmiczne (prokainamid, chinidyna), leki przeciwreumatyczne (chlorochina, D-penicylamina), trimetafan, chlorpromazyna, steroidy, fenytoina i lit. Skojarzenie z innymi lekami wywołującymi niedepolaryzującą blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego może powodować blokadę większą, niż wynikałoby to z równoważnej dawki całkowitej samego miwakurium; działanie synergiczne bywa różne w zależności od zastosowanego skojarzenia. Leki zwiotczające wywołujące blokadę depolaryzującą, jak chlorek suksametonium, nie powinny być stosowane do przedłużania zwiotczenia wywołanego blokadą niedepolaryzującą, ponieważ może to doprowadzić do nadmiernie przedłużającej się i złożonej blokady, której zniesienie inhibitorami cholinoesterazy może być trudne. Samo miwakurium można natomiast bezpiecznie stosować u pacjentów, którym uprzednio podano suksametonium w celu ułatwienia intubacji dotchawiczej, rozpoczynając podawanie po pojawieniu się oznak samoistnego ustępowania blokady wywołanej przez suksametonium. Opisano również objawy sugerujące toksyczność miejscowego środka znieczulającego przy jednoczesnym zastosowaniu prylokainy i miwakurium.

Uwalnianie histaminy: może wywoływać uwalnianie histaminy, zwłaszcza po szybkim podaniu dużych dawek. Z uwalnianiem histaminy wiąże się zaczerwienienie skóry, rumień, pokrzywka, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, przemijająca tachykardia oraz skurcz oskrzeli. Objawy te zależą od dawki, a ich częstość zwiększa się po szybkim wstrzyknięciu dawki początkowej ≥0,2 mg/kg mc.; nasilenie jest mniejsze, gdy wstrzyknięcie trwa 30–60 sekund lub gdy dawkę podaje się w porcjach w odstępie 30 sekund. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – zaczerwienienie skóry; niezbyt często – obniżenie ciśnienia tętniczego. Zaburzenia serca: niezbyt często – przemijająca tachykardia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często – rumień, pokrzywka. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często – skurcz oskrzeli. Reakcje nadwrażliwości: zgłaszano reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne u pacjentów otrzymujących chlorek miwakurium w skojarzeniu z co najmniej jednym innym produktem leczniczym. Profil bezpieczeństwa u dzieci: podobny do obserwowanego u dorosłych.

Doświadczenie ze stosowaniem w ciąży ogranicza się do cięcia cesarskiego; poza tym zastosowaniem brak jest doświadczeń ze stosowaniem miwakurium podczas ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono ujemnego wpływu na rozwój płodu. Dopuszczalne jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. W ciąży aktywność cholinoesterazy osoczowej ulega obniżeniu. Podczas podtrzymywania bloku przewodnictwa nerwowo-mięśniowego w czasie cięcia cesarskiego konieczne jest dostosowanie prędkości infuzji do aktualnych potrzeb z powodu zmienionej aktywności cholinoesterazy osoczowej. Dalsze zmniejszenie prędkości infuzji może być konieczne u pacjentek, które uprzednio otrzymywały siarczan magnezu, ponieważ magnez potęguje blok. Laktacja: brak danych – nie wiadomo, czy miwakurium przenika do mleka kobiecego. Płodność: nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.

Nie dotyczy samej cząsteczki: miwakurium jest zawsze stosowane jednocześnie z produktami leczniczymi wywołującymi znieczulenie ogólne i w związku z tym obowiązują zwykłe środki ostrożności związane z wpływem znieczulenia ogólnego na sprawność psychofizyczną pacjenta.

Mieszanina trzech stereoizomerów, z których frakcje trans-trans i cis-trans stanowią 92-96% chlorku miwakurium i w badaniach na kotach nie wykazano istotnych różnic między nimi oraz chlorkiem miwakurium w zdolności do wywoływania blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego. Dwa z tych izomerów (cis-trans i trans-trans) uznaje się za odpowiadające za większość efektu blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Na podstawie badań na kotach oszacowano, że izomer cis-cis ma jedną dziesiątą siły blokowania nerwowo-mięśniowego pozostałych dwóch stereoizomerów. Główny szlak unieczynniania to enzymatyczna hydroliza przez cholinoesterazę osoczową, w wyniku której powstaje czwartorzędowy alkohol oraz czwartorzędowy monoester. Wszystkie trzy izomery są inaktywowane przez cholinoesterazę osoczową; w eliminacji uczestniczą także mechanizmy nerkowe i wątrobowe, z wydalaniem z moczem i żółcią. Badania farmakologiczne na kotach i psach wykazały, że metabolity wykazują nieznaczną aktywność nerwowo-mięśniową, autonomiczną lub sercowo-naczyniową w stężeniach wyższych niż obserwowane u ludzi. Farmakokinetyka: po podaniu dożylnym zwiotczenie mięśni pojawia się w ciągu 1,5 do 2,5 minuty, zależnie od dawki, z czasem działania ok. 10 do 20 minut. Niewydolność nerek/wątroby: czas trwania zwiotczenia jest ok. 1,5 razy dłuższy niż prawidłowy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz do ok. 3 razy dłuższy niż prawidłowy u pacjentów ze schyłkową chorobą wątroby. Istotny udział ma tu zmniejszona aktywność cholinoesterazy osoczowej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zmniejszenia dawki może wymagać podeszły wiek oraz zaburzenia czynności wątroby lub nerek. W schyłkowej niewydolności nerek lub wątroby dawkę dostosowuje się do indywidualnej odpowiedzi klinicznej. Niedobór cholinoesterazy osoczowej: stosowanie z ostrożnością (jeśli w ogóle), gdyż czas działania ulega wydłużeniu u takich pacjentów. Opisano przedłużoną blokadę nerwowo-mięśniową u pacjentów z niedoborem cholinoesterazy osoczowej; czas do pełnego powrotu był zmienny – u jednego pacjenta do 8 godzin. Podeszły wiek: czas działania wydłużony u pacjentów w podeszłym wieku o ok. 30%. Średnie zapotrzebowanie na wlew wynosiło 3,67 mikrograma/kg/min u pacjentów w podeszłym wieku wobec 5,5 mikrograma/kg/min u młodych dorosłych.