Mizoprostol

Syntetyczny analog prostaglandyny E1. Mizoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1 (PGE1), naturalnie występującego związku pobudzającego skurcze macicy. Działanie na macicę i szyjkę: prostaglandyny grupy F i E zwiększają aktywność kolagenazy w fibroblastach szyjki macicy królika in vitro oraz powodują dojrzewanie szyjki i skurcze macicy in vivo. Te właściwości farmakodynamiczne uznaje się za mechanizm istotny dla klinicznego działania. Działanie na przewód pokarmowy: jako analog prostaglandyny E1 przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów. Chroni błonę śluzową żołądka i dwunastnicy w mechanizmie hamowania podstawowego, stymulowanego i nocnego wydzielania kwasu solnego, zmniejszenia objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego oraz nasilenia wydzielania dwuwęglanów i śluzu. Inne działania klasy PGE: analogi PGE powodują rozkurcz mięśni oskrzeli i tchawicy, zwiększenie wydzielania śluzu oraz zmniejszenie wydzielania kwasu solnego i pepsyny w żołądku, zwiększenie przepływu krwi w nerkach, a także zwiększenie stężenia hormonu adrenokortykotropowego i prolaktyny we krwi krążącej. Przy krótkotrwałym leczeniu uznaje się je za pozbawione znaczenia klinicznego.

Indukcja porodu. Profilaktyka owrzodzeń żołądka i dwunastnicy związanych ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Indukcja porodu (doustnie, od 37. tygodnia ciąży): 25 mikrogramów doustnie co dwie godziny lub 50 mikrogramów doustnie co cztery godziny, zgodnie z praktyką szpitalną; dawka maksymalna 200 mikrogramów w ciągu 24 godzin. U kobiet w ciąży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki i (lub) wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami. Po podaniu ostatniej dawki zaleca się odczekać 4 godziny przed podaniem oksytocyny. Podawanie wyłącznie przez wyszkolony personel położniczy w warunkach szpitalnych, umożliwiających stałe monitorowanie stanu płodu i czynności macicy. Podanie doustne, popijając szklanką wody. Bezpieczeństwa i skuteczności u kobiet w ciąży w wieku poniżej 18 lat nie ustalono; brak danych. Owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (doustnie): 400–800 mikrogramów na dobę w dwóch lub czterech dawkach podzielonych. Poszczególne dawki przyjmowane w czasie śniadania i (lub) głównych posiłków oraz przed snem. Podawanie łącznie z NLPZ: leczenie NLPZ kontynuuje się zgodnie z zaleceniem lekarza, a mizoprostol przyjmuje się jednocześnie z NLPZ do czasu zakończenia terapii NLPZ. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) nie ma konieczności dostosowania dawkowania. W zaburzeniach czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Metabolizm zachodzi w układach utleniania kwasów tłuszczowych w różnych narządach, dlatego istotny wpływ zaburzeń czynności wątroby na metabolizm i stężenie w osoczu jest mało prawdopodobny. Stosowania u dzieci w leczeniu owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy, w tym powstałych w trakcie leczenia NLPZ, dotąd nie oceniano.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne prostaglandyny - rozpoczęta akcja porodowa - podejrzenie lub oznaki zagrożenia płodu przed indukcją (nieprawidłowy wynik niestresowego lub stresowego testu kardiotokograficznego, smółka w wodach płodowych, obniżony profil biofizyczny płodu obecnie lub w przeszłości) - jednoczesne stosowanie leków stymulujących skurcze macicy lub innych metod indukcji porodu; jednoczesne podawanie oksytocyny - blizna na macicy po wcześniejszych zabiegach chirurgicznych na macicy lub szyjce, np. po cięciu cesarskim - wady budowy macicy uniemożliwiające poród drogami natury, np. macica dwurożna - łożysko przodujące lub niewyjaśnione krwawienia z pochwy po 24 tygodniu ciąży - nieprawidłowe położenie płodu stanowiące przeciwwskazanie do porodu drogami natury - niewydolność nerek z GFR <15 ml/min/1,73 m² - ciąża, podejrzenie ciąży lub planowanie ciąży, ponieważ mizoprostol zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji Ostrożnie: - ryzyko nadmiernej stymulacji macicy - stan przedrzucawkowy, w którym przed indukcją porodu należy wykluczyć objawy lub podejrzenie zagrożenia płodu - ciężki stan przedrzucawkowy z niedokrwistością hemolityczną, zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych i małopłytkowością (zespół HELLP) oraz zajęcie innych narządów lub objawy ze strony OUN inne niż łagodne bóle głowy - zapalenie błon płodowych mogące wymagać szybkiego wywołania porodu - pęknięcie pęcherza płodowego ponad 48 godzin przed podaniem - ciąże mnogie - wielokrotne wieloródki - ciąża przed 37 tygodniem - stan szyjki >6 w zmodyfikowanej skali Bishopa - zwiększone ryzyko poporodowego rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy indukcji porodu jakąkolwiek metodą fizjologiczną lub farmakologiczną - zaburzenia czynności nerek lub wątroby, przy których należy rozważyć mniejszą dawkę lub wydłużenie odstępów między dawkami - ryzyko owrzodzeń, perforacji i krwawień z przewodu pokarmowego u leczonych lekami z grupy NLPZ - stany predysponujące do biegunki, np. nieswoiste choroby zapalne jelit - stany, w których odwodnienie może być niebezpieczne - choroba naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca lub ciężka postać choroby naczyń obwodowych, w tym nadciśnienie tętnicze, gdzie niedociśnienie tętnicze może przyczynić się do ciężkich powikłań

W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i mizoprostolu może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz obrzęki obwodowe. Dodatkowo nie wykazano istotnej klinicznie interakcji farmakokinetycznej ani farmakodynamicznej z NLPZ, w tym z kwasem acetylosalicylowym, diklofenakiem, ibuprofenem, piroksykamem, naproksenem i indometacyną. Metabolizm przebiega głównie przez układy utleniające kwasy tłuszczowe, bez niekorzystnego wpływu na wielofunkcyjny mikrosomalny układ enzymatyczny oksydazy (P-450) w wątrobie. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych z fenazonem ani diazepamem. Przy dawkowaniu wielokrotnym opisano niewielkie zwiększenie stężeń propranololu (średnio ok. 20% w AUC, 30% w Cmax). W trakcie leczenia należy unikać leków zobojętniających kwas solny zawierających związki magnezu, ponieważ mogą one nasilać wywołaną przez mizoprostol biegunkę. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących skurcze macicy lub innych środków indukujących poród jest przeciwwskazane z powodu możliwości wystąpienia zwiększonego działania uterotonicznego.

Najczęstszym działaniem niepożądanym mizoprostolu jest biegunka. Jest ona zależna od dawki, lecz zwykle łagodna. Ze strony przewodu pokarmowego bardzo często biegunka, bóle brzucha; często zaparcia, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty. Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu; w rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Ze strony układu nerwowego często zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bóle głowy. Ze strony skóry bardzo często wysypka. Ze strony układu rozrodczego niezbyt często krwawienia z pochwy (obejmujące krwawienia u kobiet po menopauzie), krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia menstruacyjne, skurcze macicy; rzadko krwotok miesiączkowy, bolesne miesiączkowanie, a z częstością nieznaną krwotok z macicy. W okresie ciąży, połogu i okołoporodowym rzadko pęknięcie macicy. Przypadki pęknięcia macicy u kobiet, które przyjmowały prostaglandyny w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, zgłaszano niezbyt często i występowały zwłaszcza u wieloródek lub u kobiet z bliznami po cesarskim cięciu. Z częstością nieznaną zator płynem owodniowym, nieprawidłowe skurcze macicy, śmierć płodu, poronienie niezupełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, perforacja macicy. Często opisywano też wady płodu. Ze strony układu immunologicznego z częstością nieznaną reakcje anafilaktyczne. Wśród zaburzeń ogólnych niezbyt często gorączka, a z częstością nieznaną dreszcze. W indukcji porodu profil zależy od schematu dawkowania. Nudności i wymioty występowały często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i bardzo często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. Biegunkę zgłaszano często. W okresie okołoporodowym bardzo często obecność smółki w płynie owodniowym, a często nadmierna stymulacja macicy. Nadmierną stymulację macicy zgłaszano zarówno z zaburzeniami tętna u płodu, jak i bez nich. Krwotok poporodowy występował bardzo często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. Z częstością nieznaną kwasica u płodu, przedwczesne odklejenie łożyska, pęknięcie macicy. Wśród zaburzeń ogólnych często dreszcze, gorączka, a wśród zaburzeń układu nerwowego z częstością nieznaną zawroty głowy oraz drgawki u noworodka. Ze strony układu oddechowego u noworodka z częstością nieznaną zamartwica noworodka, sinica u noworodka, a ze strony skóry swędząca wysypka. W badaniach diagnostycznych niska punktacja w skali Apgar występowała niezbyt często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. Nieprawidłowe tętno u płodu zgłaszano w związku z nadmierną stymulacją macicy, przy czym nadmierna stymulacja macicy ze zmianami tętna u płodu występowała niezbyt często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. Ponadto opisywano niedociśnienie, rzadko obserwowane w dawkach zalecanych w chorobie wrzodowej. Anegdotyczne doniesienia wiązały wady wrodzone z nadużyciem mizoprostolu w I trymestrze ciąży, a przegląd systematyczny czterech badań kliniczno-kontrolnych potwierdził zwiększone ryzyko wad wrodzonych, szczególnie zespołu Möbiusa i poprzecznych ubytków dystalnych części kończyn.

Stosowanie w ciąży zależy od wskazania i okresu ciąży. W indukcji porodu, w małych dawkach przez krótki czas na samym końcu ciąży, stosowany do indukcji porodu w małych dawkach przez krótki czas, na samym końcu ciąży; stosowanie w tym okresie nie wiąże się z ryzykiem wad wrodzonych u płodu. Badany u kobiet w ciąży od 37. tygodnia; przed 37. tygodniem dopuszczalny wyłącznie przy klinicznych wskazaniach do indukcji porodu. Poza indukcją porodu przeciwwskazany u kobiet w ciąży, ponieważ zwiększa kurczliwość mięśnia macicy i może powodować przerwanie ciąży, przedwczesny poród, śmierć oraz wady rozwojowe płodu. Narażenie w pierwszym trymestrze wiązano z około 3-krotnie większym ryzykiem wad rozwojowych niż w grupie kontrolnej, w której ryzyko to wynosiło 2%. Do najczęściej opisywanych wad należą: zespół Möbiusa (wrodzony paraliż mięśni twarzy, prowadzący do hipomimii, trudności ze ssaniem i połykaniem oraz z ruchem gałek ocznych, z wadami kończyn lub bez), zespół pasm owodniowych (m.in. brak lub deformacja kończyn, zwłaszcza stopa końsko-szpotawa, wrodzony brak jednej lub obu rąk, oligodaktylia, rozszczep podniebienia) oraz wady ośrodkowego układu nerwowego (wady mózgu i czaszki, bezmózgowie, wodogłowie, niedorozwój móżdżku, wady cewy nerwowej). Obserwowano również inne wady, w tym artrogrypozę. U kobiet w wieku rozrodczym: przed rozpoczęciem leczenia konieczne poinformowanie o ryzyku działania teratogennego; nie rozpoczynać przed upewnieniem się, że pacjentka nie jest w ciąży, oraz zapewnić stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia; przy podejrzeniu ciąży leczenie natychmiast przerwać. Jeśli po narażeniu in utero pacjentka chce kontynuować ciążę, konieczne uważne monitorowanie za pomocą USG, ze szczególną uwagą na kończyny i głowę płodu. Ryzyko pęknięcia macicy rośnie wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego oraz wcześniejszymi zabiegami na macicy, w tym cięciem cesarskim; czynnikiem ryzyka wydaje się być również wielorództwo. Laktacja: to zależy – mizoprostol jest szybko metabolizowany do kwasu mizoprostolowego – substancji biologicznie czynnej, która przenika do mleka ludzkiego. Po podaniu doustnym (dawki 200 μg i 600 μg) przenika do mleka w stężeniach szybko narastających i szybko malejących; maksymalne stężenie kwasu mizoprostolowego osiągane w ciągu 1 godziny i wynoszące odpowiednio 7,6 μg/ml i 20,9 μg/ml. Po czasie równym pięciu okresom półtrwania (3,75 godziny) stężenia w osoczu matki są niewielkie, a w mleku jeszcze mniejsze. W kontekście indukcji porodu karmienie piersią można rozpocząć po 4 godzinach od podania ostatniej dawki. W pozostałych wskazaniach nie powinien być podawany kobietom karmiącym, ponieważ kwas mizoprostolowy w mleku może wywołać działania niepożądane, takie jak biegunka u karmionego niemowlęcia. Płodność: badania płodności i rozwoju embrionalnego u szczurów wykazały możliwy wpływ na implantację i resorpcję zarodka; uznaje się jednak, że nie ma to znaczenia przy stosowaniu w okresie późnej ciąży zgodnie ze wskazaniem.

Może powodować zawroty głowy, dlatego istotny jest możliwy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ester szybko metabolizowany do czynnej postaci – kwasu mizoprostolowego, który jako jedyny jest wykrywalny w osoczu. Kwas mizoprostolowy dalej metabolizowany do nieaktywnych pochodnych dinor- i tetranor-, wydalanych z moczem; dalszy metabolizm przez utlenianie w wielu narządach, wydalanie głównie z moczem. Wchłanianie: po podaniu doustnym mizoprostol szybko wchłaniany, maksymalne stężenie czynnego metabolitu w osoczu po ok. 30 minutach. Pokarm zmniejsza szybkość, lecz nie stopień wchłaniania; podanie z pokarmem nie wpływa na biodostępność kwasu mizoprostolowego, ale zmniejsza jego maksymalne stężenie z powodu wolniejszego wchłaniania. Okres półtrwania: kwasu mizoprostolowego 20–40 minut; średnio ok. 45 minut. Brak kumulacji metabolitu w osoczu po wielokrotnym podawaniu 400 µg dwa razy na dobę. Wiązanie z białkami: przy dawkach leczniczych kwas mizoprostolowy wiąże się z białkami surowicy w stopniu mniejszym niż 90%, niezależnie od stężenia. Zaburzenia czynności narządów: badania wskazują na tendencję do zwiększania Cmax, AUC i t½ u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Przenikanie do mleka: kwas mizoprostolowy przenika do mleka kobiecego.