Modafinil

Ośrodkowo działający lek sympatykomimetyczny (psychoanaleptyk); nasila stan czuwania u różnych gatunków, w tym u człowieka. Dokładny mechanizm pobudzania stanu czuwania pozostaje nieznany. Chemicznie spokrewniony z adrafinilem. W badaniach nieklinicznych wykazuje słabe lub nieistotne działanie na receptory zaangażowane w regulację snu i czuwania (m.in. receptory adenozynowe, benzodiazepinowe, dopaminowe, GABA, histaminowe, melatoninowe, noradrenergiczne, oreksynowe i serotoninowe). Nie hamuje aktywności cyklazy adenylowej, katecholo-O-metylotransferazy, dekarboksylazy kwasu glutaminowego, MAO-A i B, syntazy tlenku azotu, fosfodiesteraz II–VI ani hydroksylazy tyrozynowej. Układ dopaminergiczny: nie jest bezpośrednim agonistą receptora dopaminowego, jednak dane in vivo i in vitro wskazują na wiązanie z transporterem dopaminy i hamowanie zwrotnego wychwytu dopaminy. Działanie pobudzające czuwanie jest hamowane przez antagonistów receptora D1/D2, co sugeruje pośrednie działanie agonistyczne. Układ noradrenergiczny: nie wydaje się bezpośrednim agonistą receptora α-adrenergicznego, natomiast wiąże się z transporterem noradrenaliny i hamuje jej zwrotny wychwyt, choć słabiej niż w przypadku transportera dopaminy. Działanie nasilające czuwanie może być osłabiane przez antagonistę receptora α-adrenergicznego (prazosynę), jednak w innych układach reagujących na agonistów receptorów α-adrenergicznych (np. w nasieniowodzie) nie wywiera działania. W przeciwieństwie do klasycznych stymulantów psychoruchowych: o ile równoważne dawki metylofenidatu i amfetaminy zwiększają aktywność neuronalną w obrębie całego mózgu, o tyle modafinil działa głównie na obszary zaangażowane w regulację wybudzenia, snu, czuwania i czujności. Efekt kliniczny: w sposób zależny od dawki przywraca i (lub) poprawia poziom oraz czas trwania czuwania i czujność w ciągu dnia; wywołuje zmiany elektrofizjologiczne wskazujące na wzmożenie czujności oraz poprawę obiektywnych pomiarów zdolności utrzymania stanu czuwania.

Nadmierna senność w przebiegu narkolepsji z katapleksją lub bez katapleksji – u dorosłych. Nadmierną senność definiuje się jako trudność w utrzymaniu stanu czuwania oraz zwiększone ryzyko zaśnięcia w nieodpowiednich sytuacjach.

Droga podania doustna; tabletki połyka się w całości. Leczenie inicjuje lekarz lub przebiega pod nadzorem lekarza mającego odpowiednią wiedzę na temat leczonych zaburzeń. Wskazana okresowa kontrola stanu pacjenta i kliniczna ocena zasadności kontynuacji terapii. Dorośli: dawka początkowa 200 mg/dobę, przyjmowana jednorazowo rano lub w dwóch dawkach podzielonych – rano i w południe – zależnie od oceny stanu pacjenta i odpowiedzi na leczenie. Przy niewystarczającej reakcji na dawkę początkową 200 mg dawkę można zwiększyć do 400 mg w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Stosowanie przewlekłe: przy leczeniu długotrwałym zalecana okresowa ponowna ocena celowości terapii, gdyż długotrwała skuteczność nie została oceniona (> 9 tygodni). Podeszły wiek: u pacjentów powyżej 65 lat, z uwagi na możliwe zmniejszenie klirensu i zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej, leczenie rozpoczyna się od 100 mg/dobę. Zaburzenia czynności wątroby: w ciężkiej niewydolności wątroby dawkę zmniejsza się o połowę. Zaburzenia czynności nerek: brak wystarczających danych umożliwiających określenie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania. Dzieci i młodzież: nie stosować poniżej 18 lat ze względów bezpieczeństwa i skuteczności.

Metabolizowany częściowo przez CYP450, głównie CYP3A4 i CYP3A5; wykazuje też właściwości indukujące i hamujące enzymy, przez co jednoczesne stosowanie z substratami, induktorami lub inhibitorami tych izoenzymów (np. doustne środki antykoncepcyjne, leki przeciwpadaczkowe) może zmieniać stężenia w osoczu modafinilu i (lub) drugiego leku. Poprzez indukcję CYP3A4/5 może nasilać własny metabolizm, choć efekt jest niewielki i prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego. Leki przeciwpadaczkowe: silne induktory CYP (karbamazepina, fenobarbital) mogą obniżać stężenie modafinilu w osoczu. Wskutek możliwego hamowania CYP2C19 i supresji CYP2C9 klirens fenytoiny może się zmniejszyć – wymaga to monitorowania objawów toksyczności fenytoiny, a po rozpoczęciu lub przerwaniu leczenia modafinilem właściwe może być powtórne oznaczenie stężenia fenytoiny w osoczu. Steroidowe środki antykoncepcyjne: indukcja CYP3A4/5 może osłabiać ich skuteczność, dlatego zaleca się alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji, kontynuowane jeszcze przez dwa miesiące po zakończeniu leczenia. Leki przeciwdepresyjne: część trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych i inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny metabolizowana jest głównie przez CYP2D6, a u osób z niedoborem CYP2D6 (ok. 10% populacji rasy białej) większego znaczenia nabiera szlak CYP2C19; ponieważ modafinil może hamować CYP2C19, u takich pacjentów mogą być potrzebne mniejsze dawki tych leków. Leki przeciwzakrzepowe: wskutek możliwego hamowania CYP2C9 klirens warfaryny może być zmniejszony; w pierwszych 2 miesiącach leczenia oraz po zmianach dawki modafinilu należy regularnie kontrolować czas protrombinowy. Substraty CYP2C19: leki eliminowane głównie tym szlakiem – diazepam, propranolol, omeprazol – mogą mieć obniżony klirens i wymagać zmniejszenia dawki. Substraty CYP1A2/CYP2B6/CYP3A4/5: obserwowana in vitro indukcja tych enzymów w ludzkich hepatocytach mogłaby, gdyby zachodziła in vivo, obniżać stężenia leków przez nie metabolizowanych i zmniejszać ich skuteczność. Największych efektów można oczekiwać wobec substratów CYP3A4/5 podlegających istotnej eliminacji przedustrojowej z udziałem CYP3A w przewodzie pokarmowym – m.in. cyklosporyny, inhibitorów proteazy HIV, buspironu, triazolamu, midazolamu oraz większości antagonistów kanału wapniowego i statyn. Opisano 50% obniżenie stężenia cyklosporyny u pacjenta, u którego dołączono modafinil.

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest ból głowy, dotyczący ok. 21% pacjentów, zwykle łagodny lub umiarkowany, zależny od dawki, ustępujący w ciągu kilku dni. Zaburzenia psychiczne: nerwowość, bezsenność, lęk, chwiejność emocjonalna, obniżenie popędu płciowego, wrogość, splątanie, depersonalizacja, drażliwość, zaburzenie osobowości, nietypowe sny, pobudzenie, agresja, myśli samobójcze, nadpobudliwość psychoruchowa, zaburzenie snu, omamy, urojenia, mania, depresja, psychoza, zaburzenia myślenia. Odnotowywano objawy psychiatryczne, w tym psychozę, depresję, omamy, myśli samobójcze oraz manię. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, senność, parestezja, dyskineza, wzmożone napięcie mięśniowe, hiperkineza, niepamięć, migrena, drżenie, pobudzenie OUN, niedoczulica, brak koordynacji ruchów, zaburzenie ruchowe, zaburzenie mowy, spaczenie smaku. Objawy takie jak nerwowość, bezsenność, pobudzenie, splątanie, zaburzenie osobowości, drżenie i lęk wynikają z pobudzenia OUN. Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, wzdęcie, refluks, nudności, wymioty, dysfagia, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, niestrawność, zaparcia. Opisywano także zaburzenia żołądkowo-jelitowe obejmujące nudności i ból brzucha, suchość w ustach, biegunkę, niestrawność i zaparcia, a także brak łaknienia. Zaburzenia serca: częstoskurcz, skurcze dodatkowe, kołatanie serca, niemiarowość, rzadkoskurcz. Zgłaszano działania sercowo-naczyniowe, takie jak nadciśnienie, kołatanie serca i tachykardia. Zaburzenia naczyniowe: rozszerzenie naczyń, nadciśnienie, niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie, nieprawidłowe widzenie, zespół suchego oka. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: duszność, wzmożony kaszel, astma, krwawienie z nosa, nieżyt nosa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: zmniejszenie łaknienia, hipercholesterolemia, hiperglikemia, cukrzyca, wzmożenie łaknienia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pocenie się, wysypka, trądzik, świąd; ciężkie reakcje skórne obejmujące rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka oraz wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Rzadko opisywano ciężką lub zagrażającą życiu wysypkę, w tym zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka. Zaburzenia układu immunologicznego: mniej istotne reakcje alergiczne (np. obrzęk naczynioruchowy, objawy kataru siennego), pokrzywka, reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się gorączką, wysypką, powiększeniem węzłów chłonnych i oznakami jednoczesnego zajęcia innych narządów, anafilaksja. Rzadko notowano reakcje nadwrażliwości, takie jak obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból pleców, ból szyi, ból mięśni, miastenia, skurcze łydek, bóle stawów, drżenie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: nieprawidłowy mocz, częste oddawanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: leukopenia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: obrzęk obwodowy, osłabienie, ból w klatce piersiowej, uczucie pragnienia. Badania diagnostyczne: nieprawidłowy zapis EKG, zwiększenie masy ciała, spadek masy ciała; obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej i gamma-glutamylotransferazy. Odnotowywano nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby, w tym zależny od dawki wzrost fosfatazy alkalicznej, oraz dyskinezę.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone; w badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, dlatego konieczne są dodatkowe, alternatywne metody antykoncepcji. Dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie modafinilu/metabolitów do mleka; przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Brak danych dotyczących płodności.

Osoby z sennością o nieprawidłowym nasileniu wymagają pouczenia, że ich poziom czuwania może nie powrócić do normy. Przy nadmiernej senności konieczna jest częsta ponowna ocena stopnia senności oraz, w odpowiednich przypadkach, powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów i wykonywania innych potencjalnie niebezpiecznych czynności. Na zdolność prowadzenia pojazdów mogą wpływać także działania niepożądane, takie jak niewyraźne widzenie lub zawroty głowy.

Związek racemiczny; enancjomery różnią się farmakokinetyką – u dorosłych okres półtrwania izomeru R jest trzykrotnie dłuższy niż izomeru S. Farmakokinetyka liniowa i zależna od czasu; ekspozycja ogólnoustrojowa rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 200–600 mg. Wchłanianie: dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie w osoczu po ok. 2–4 h. Pokarm nie zmienia całkowitej biodostępności, może jednak opóźnić wchłanianie (t_max) o około godzinę. Dystrybucja: umiarkowane wiązanie z białkami osocza (ok. 60%), głównie z albuminami, co wskazuje na małe ryzyko interakcji z lekami silnie wiążącymi się z białkami. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie. Częściowo przez izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 i CYP3A5; zidentyfikowano dwa główne metabolity – kwas modafinilowy i sulfon modafinilu, oba nieaktywne. Główny metabolit (40–50% dawki), kwas modafinilowy, jest farmakologicznie nieczynny. Eliminacja: głównie nerkowa, przez nerki wydalane są modafinil i jego metabolity. W postaci niezmienionej wydalane jest mniej niż 10% dawki. Okres półtrwania eliminacji po dawkach wielokrotnych ok. 15 h. Zaburzenia czynności nerek: ciężka przewlekła niewydolność nerek (klirens kreatyniny do 20 ml/min) nie wpływała istotnie na farmakokinetykę modafinilu w dawce 200 mg, jednak ekspozycja na kwas modafinilowy wzrastała 9-krotnie. Zaburzenia czynności wątroby: w marskości wątroby eliminacja doustnego modafinilu była zmniejszona o ok. 60%, a stężenie w stanie równowagi dwukrotnie zwiększone. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć o połowę. Podeszły wiek: ze względu na możliwe zmniejszenie klirensu i zwiększenie ekspozycji, u osób powyżej 65 lat zaleca się rozpoczęcie od dawki 100 mg/dobę. Dzieci i młodzież: w wieku 6–7 lat szacowany okres półtrwania wynosi ok. 7 h i wzrasta z wiekiem do wartości u dorosłych (ok. 15 h). Różnica w szybkości eliminacji jest częściowo wyrównana mniejszymi rozmiarami i masą ciała młodszych pacjentów, co daje porównywalną ekspozycję po porównywalnych dawkach. Stężenie jednego z krążących metabolitów, sulfonu modafinilu, jest większe niż u dorosłych. Po wielokrotnym podaniu obserwuje się zależne od czasu zmniejszenie ekspozycji, osiągające plateau po ok. 6 tygodniach; po osiągnięciu stanu równowagi parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się przy podawaniu do 1 roku.