Mogamulizumab

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący; przeciwciało monoklonalne (kod ATC L01FX09). Defukozylowana, humanizowana immunoglobulina IgG1 kappa. Mechanizm: selektywne wiązanie z CCR4 – sprzężonym z białkiem G receptorem chemokin CC uczestniczącym w migracji limfocytów do różnych narządów, w tym skóry – co prowadzi do zmniejszenia liczby komórek docelowych. CCR4 ulega ekspresji na powierzchni niektórych komórek nowotworowych, w tym złośliwych komórek T (m.in. w ziarniniaku grzybiastym i zespole Sézary'ego).

Ziarniniak grzybiasty (MF) lub zespół Sézary'ego (SS) u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej co najmniej jedną terapię ogólnoustrojową.

Podawany wyłącznie dożylnie, w dawce 1 mg/kg mc. w infuzji trwającej co najmniej 60 minut. W pierwszym 28-dniowym cyklu podawany raz w tygodniu – w dniach 1, 8, 15 i 22, a w kolejnych cyklach 28-dniowych co dwa tygodnie, w dniach 1 i 15, aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Terminy podania: infuzję należy wykonać w ciągu 2 dni od planowego terminu; przy opóźnieniu przekraczającym 2 dni kolejną dawkę podaje się jak najszybciej, po czym schemat wznawia się według nowych dni leczenia. Premedykacja: przed pierwszą infuzją zaleca się środki przeciwgorączkowe i przeciwhistaminowe; w razie wystąpienia reakcji związanej z infuzją premedykację stosuje się przed kolejnymi wlewami. Modyfikacja dawki – reakcje dermatologiczne: przy wysypce polekowej stopnia 2 lub 3 (nasilenie umiarkowane lub ciężkie) leczenie wstrzymuje się i leczy wysypkę do poprawy do stopnia 1 lub niższego, kiedy można je wznowić; trwałe przerwanie w razie wysypki zagrażającej życiu (stopnia 4). Modyfikacja dawki – reakcje związane z infuzją: przy reakcjach łagodnych do ciężkich (stopień 1–3) infuzję czasowo wstrzymuje się i leczy objawy, a po ich ustąpieniu wznawia z szybkością zmniejszoną o co najmniej 50%; przy nawrocie reakcji rozważa się zaprzestanie wlewu; trwałe przerwanie w razie reakcji zagrażającej życiu (stopnia 4). Szczególne grupy: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat – brak danych. U osób w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie zaleca się modyfikacji dawki w łagodnych do ciężkich zaburzeniach czynności nerek. W łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest zalecane; nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - wysypka polekowa, niekiedy ciężka lub poważna - ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, z przypadkami zakończonymi zgonem - ostre reakcje związane z infuzją, także ciężkie (stopnia 3) - reakcja anafilaktyczna - zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń i reaktywacji wirusów u pacjentów z MF lub SS - jednoczesne stosowanie z ogólnoustrojowymi lekami immunomodulującymi lub innymi terapiami MF/SS (niezalecane) - jednoczesne stosowanie z ogólnoustrojowymi środkami immunosupresyjnymi (wyższe ryzyko ciężkiego zakażenia i reaktywacji wirusa) - dodatni wynik trwającego lub przebytego wirusowego zapalenia wątroby typu B (ryzyko reaktywacji) - przeszczep allogeniczny hematopoetycznych komórek macierzystych po leczeniu, zwłaszcza wykonany na krótko (około 50 dni) po podaniu – ryzyko powikłań, w tym ciężkiej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi - zespół rozpadu guza, najczęściej w pierwszym miesiącu leczenia, u pacjentów z szybko proliferującym guzem i dużą masą guza - pacjenci z czynnikami ryzyka chorób serca

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Najczęstsze: reakcja związana z infuzją oraz wysypka (polekowe wykwity skórne); większość to reakcje inne niż ciężkie stopnia 1 lub 2. Do najcięższych należały zapalenie płuc, gorączka, reakcja związana z infuzją i zapalenie tkanki łącznej. Odnotowano też niewydolność oddechową stopnia 4 (1,1%), a reakcjami stopnia 5 były zapalenie wielomięśniowe i posocznica (0,5% każda z nich). Bardzo często: zaparcia, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej; zmęczenie, obrzęk obwodowy, gorączka; zakażenia; reakcja związana z infuzją; ból głowy; polekowe wykwity skórne (w tym wysypka). Często: niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość; niedoczynność tarczycy; wymioty; zapalenie jelita grubego; zakażenie górnych dróg oddechowych; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, zmniejszona liczba limfocytów. Niezbyt często: ostre zapalenie wątroby, zapalenie wątroby; zespół rozpadu guza. Częstość nieznana: ziarniniak, obejmujący przypadki ziarniniaka skóry oraz kości. W ramach zakażeń zgłaszano m.in. zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, grzybicę błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie płuc, posocznicę, zakażenie skóry, zapalenie ucha zewnętrznego, półpasiec, gronkowcowe zapalenie skóry, zakażenie układu moczowego, opryszczkę zwykłą i zakażenie wirusem cytomegalii. Reakcje dermatologiczne: wysypka polekowa (polekowe wykwity skórne), czasami ciężka i (lub) poważna. Większość dermatologicznych reakcji to reakcje stopnia 1 lub 2, przy czym wysypka polekowa stopnia ≥ 3 występowała u 4,3% pacjentów. Nie określono tendencji w czasie do wystąpienia wykwitów i wysypek polekowych; zgłaszano zarówno reakcje wczesne, jak i późne po podaniu. Reakcje związane z infuzją: obserwowano u 33% pacjentów. Większość to reakcje stopnia 1 lub 2, występujące w trakcie lub w krótkim czasie po pierwszej infuzji. Ciężkie reakcje (stopnia 3) wystąpiły u 4% pacjentów. Częstość była największa po pierwszej infuzji (28,8%) i zmniejszała się do ≤ 3,8% po dwóch lub większej liczbie infuzji. Ciężkie zakażenia: w tym posocznica, zapalenie płuc i zakażenia skóry, występowały u 14,3% pacjentów. Odnotowano 2 przypadki niewydolności oddechowej prowadzące do zgonu u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc występującym ponad 9 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie jelita grubego charakteryzowało się głównie wodnistą biegunką, w niektórych przypadkach nadmiernie nasiloną. Immunogenność: u około 14% pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko mogamulizumabowi związane z leczeniem. Nie odnotowano odpowiedzi przeciwciał neutralizujących. Osoby w podeszłym wieku: profil bezpieczeństwa (≥ 65 lat) ogólnie zgodny z obserwowanym u dorosłych, z wyjątkiem reakcji dermatologicznych i reakcji związanych z infuzją, występujących częściej.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; brak danych dotyczących stosowania mogamulizumabu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję, poza farmakologicznym oddziaływaniem na płód, choć u makaków jawajskich mogamulizumab przenika przez barierę łożyskową. Zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży w celu zachowania ostrożności. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy mogamulizumab przenika do mleka ludzkiego. Ludzkie IgG przenikają do mleka w ciągu kilku pierwszych dni po porodzie, a następnie ich stężenie szybko zmniejsza się do niskich wartości; w tym krótkim okresie nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Po upływie tego okresu stosowanie podczas karmienia piersią jest dopuszczalne, jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; nie przeprowadzono swoistych badań oceniających wpływ na płodność u zwierząt. W badaniach toksyczności wielokrotnego podania u makaków jawajskich nie obserwowano działań niepożądanych dotyczących męskich ani żeńskich narządów rozrodczych.

Nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwe zmęczenie po podaniu.

Wchłanianie: podawany dożylnie, natychmiast i całkowicie biodostępny. Dystrybucja: średnia geometryczna objętości dystrybucji kompartmentu centralnego ok. 3,57 l. Metabolizm: szlak metaboliczny nieokreślony; oczekuje się rozkładu do małych peptydów i aminokwasów poprzez szlaki kataboliczne, analogicznie do endogennej IgG. Eliminacja: średni klirens ok. 12,0 ml/h, a średni okres półtrwania ok. 17 dni. Liniowość i kumulacja: farmakokinetyka liniowa względem dawki w zakresie 0,01–1 mg/kg. Stan stacjonarny osiągany po 12 tygodniach wielokrotnego podawania wg zalecanego schematu, z 1,7-krotną kumulacją ogólnoustrojową. Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie istotnych różnic w klirensie u pacjentów z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnych różnic w klirensie u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby względem prawidłowej czynności wątroby. Nie badano w ciężkich zaburzeniach wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej większe niż 3-krotność ULN i jakikolwiek wynik aktywności AST). Inne czynniki: bez istotnego klinicznie wpływu na klirens pozostają wiek (22–101 lat), płeć, pochodzenie etniczne, zaburzenia czynności nerek, łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, podtyp choroby (ziarniniak grzybiasty lub zespół Sézary’ego), stopień ekspresji CCR4 oraz wskaźnik stanu sprawności ECOG.