Moklobemid

Lek przeciwdepresyjny z grupy inhibitorów MAO typu A; morfolinowa pochodna benzamidu. Mechanizm działania polega na selektywnym i odwracalnym hamowaniu monoaminooksydazy typu A (MAO-A), enzymu odłączającego grupę aminową od cząsteczki serotoniny, noradrenaliny i dopaminy. W efekcie dochodzi do zwolnienia metabolizmu noradrenaliny, dopaminy i serotoniny (5-HT), co prowadzi do zwiększenia ilości tych neuroprzekaźników w przestrzeni pozakomórkowej. Działanie przeciwdepresyjne związane jest z nasileniem neurotransmisji katecholaminergicznej i serotoninergicznej. Selektywność: większe powinowactwo do MAO typu A – po dawce 300 mg hamowanie aktywności MAO-A wynosi ok. 80%, a MAO-B ok. 20–30%. Działanie krótkotrwałe, utrzymujące się maksymalnie ok. 24 godzin. Wyraźny efekt leczniczy występuje zwykle między pierwszym a trzecim tygodniem leczenia. Profil klasy: jako odwracalny inhibitor MAO-A (RIMA) wymaga mniej rygorystycznych ograniczeń dietetycznych niż nieselektywne inhibitory MAO typów A i B, choć u osób szczególnie wrażliwych na tyraminę należy unikać spożywania dużych ilości pokarmów bogatych w tyraminę.

Zaburzenia depresyjne; fobia społeczna.

Droga podania: doustna; przyjmowany po posiłku. Ostatniej dawki nie należy przyjmować w zbyt późnych godzinach wieczornych. Dorośli – zaburzenia depresyjne: dawka od 300 mg do 600 mg na dobę, zwykle w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Dawka początkowa 300 mg na dobę, w ciężkiej depresji może być zwiększona do 600 mg na dobę. Dawki nie należy zwiększać przed upływem pierwszego tygodnia leczenia, ponieważ w tym okresie zwiększa się biodostępność moklobemidu. Dawkę można zmniejszyć do 150 mg w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta. Przy dawce podtrzymującej 150 mg podawanie 1 raz na dobę, rano. Skuteczność leczenia ocenia się po podawaniu nie krócej niż 4–6 tygodni. Dorośli – fobia społeczna: zalecane 600 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych. Początkowa dawka dobowa 300 mg; po 3 dniach zwiększana do 600 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych. Dawkę 600 mg stosuje się przez 8–12 tygodni w celu oceny skuteczności. Wobec przewlekłego charakteru schorzenia przy skuteczności rozważa się kontynuację leczenia; stan pacjenta ocenia się okresowo pod kątem zasadności dalszej terapii. Maksymalna dawka dobowa nie może przekraczać 600 mg. Osoby w podeszłym wieku: nie jest wymagane specjalne dawkowanie. Dzieci i młodzież: nie stosuje się do 18. roku życia ze względu na brak badań klinicznych. Niewydolność nerek: nie wymaga dostosowania dawki. Niewydolność wątroby: gdy metabolizm wątrobowy jest zaburzony przez chorobę wątroby lub leki hamujące aktywność mikrosomalnej monooksygenazy (np. cymetydynę), prawidłowe stężenie w osoczu uzyskuje się przez zmniejszenie dawki o połowę lub do jednej trzeciej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostre stany splątania - guz chromochłonny nadnerczy - dzieci i młodzież w wieku do 18 lat - jednoczesne stosowanie z selegiliną, bupropionem, tryptanami, petydyną, tramadolem, dekstrometorfanem lub linezolidem - jednoczesne stosowanie z inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - jednoczesne leczenie innymi inhibitorami MAO Ostrożnie: - stany depresyjne z dominującym pobudzeniem – dopuszczalne wyłącznie w skojarzeniu z lekami uspokajającymi (np. benzodiazepinami) - padaczka - zaburzenia afektywne dwubiegunowe ze względu na ryzyko wystąpienia epizodów manii - współistniejąca schizofrenia lub schizoafektywne choroby organiczne - nadczynność tarczycy z uwagi na możliwość wzrostu ciśnienia tętniczego - uszkodzenie wątroby wymagające zmniejszenia dawki - nadciśnienie tętnicze z uwagi na możliwość wzrostu ciśnienia - pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub nasilonymi skłonnościami samobójczymi przed leczeniem - pacjenci w wieku poniżej 25 lat ze względu na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych - osoby w podeszłym wieku z ryzykiem hiponatremii - jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na wzrost stężenia serotoniny w OUN - jednoczesne stosowanie z buprenorfiną ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego - jednoczesne stosowanie leków sympatykomimetycznych (efedryna, pseudoefedryna, fenylopropanoloamina)

Przeciwwskazane skojarzenia: selegilina i linezolid. Tryptany – silne agonisty receptorów serotoninowych metabolizowane przez monoaminooksydazy (MAO) oraz różne enzymy cytochromu P450 – są przeciwwskazane, ponieważ następuje wzrost stężenia tryptanów w osoczu; dotyczy m.in. sumatryptanu, ryzatryptanu, zolmitryptanu, almotryptanu, naratryptanu, frowatryptanu i eletryptanu. Przeciwwskazany jest również tramadol. Petydyna jest przeciwwskazana z powodu podwyższonego ryzyka wystąpienia zespołu serotoninowego (splątanie, gorączka, dreszcze, ataksja, hiperrefleksja, drgawki kloniczne, biegunka). Nie stosować z dekstrometorfanem, który może być składnikiem wielu leków przeciwkaszlowych – odnotowano kilka przypadków ciężkich reakcji niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego podczas jednoczesnego stosowania obu leków. Interakcje z opioidami: w badaniach na zwierzętach stwierdzono, że moklobemid nasila działanie opioidów, dlatego może zaistnieć konieczność zmiany dawkowania takich leków jak morfina, fentanyl i kodeina. Jednoczesne stosowanie dekstropropoksyfenu nie jest zalecane, ponieważ moklobemid może nasilać działanie dekstropropoksyfenu. Leki serotoninergiczne i przeciwdepresyjne: ostrożne powinno być stosowanie leków zwiększających stężenie serotoniny, zwłaszcza w skojarzeniu – dotyczy to wenlafaksyny, fluwoksaminy, klomipraminy, cytalopramu, escytalopramu, paroksetyny, sertraliny i bupropionu. W pojedynczych przypadkach może dojść wówczas do wystąpienia wielu poważnych działań niepożądanych, takich jak hipertermia, splątanie, hiperrefleksja i drgawki kloniczne mięśni, wynikających z nasilonego działania serotoniny (zespół serotoninowy). Skojarzenie z buprenorfiną oraz buprenorfiną z naloksonem zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, choroby mogącej zagrażać życiu. Ostrożność zalecana jest przy jednoczesnym podawaniu trymipraminy i maprotyliny, ponieważ przy jednoczesnym podawaniu moklobemidu wzrasta stężenie w osoczu tych inhibitorów wychwytu zwrotnego monoamin. Nie zaleca się łączenia z zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ponieważ może to prowadzić do podwyższenia stężenia serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. Zmiana leczenia przeciwdepresyjnego: moklobemidu nie stosuje się jednocześnie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi, a przy wcześniejszym ich stosowaniu należy zachować odpowiednią przerwę. Moklobemid można zastosować nie wcześniej niż przynajmniej jeden tydzień po odstawieniu inhibitorów MAO, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych albo leków przeciwdepresyjnych hamujących wychwyt zwrotny serotoniny (2 tygodnie w przypadku paroksetyny, 5 tygodni w przypadku fluoksetyny). Po przerwaniu leczenia inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny, a przed rozpoczęciem leczenia moklobemidem, konieczne jest zachowanie przerwy równej 4–5 okresom biologicznego półtrwania podawanego wcześniej leku lub jego aktywnego metabolitu. Przy zmianie z nieodwracalnego inhibitora MAO (np. fenelzyna, tranylcypromina) na moklobemid zaleca się zwykle 14-dniową przerwę, natomiast leczenie trójpierścieniowym lub innym lekiem przeciwdepresyjnym można rozpocząć następnego dnia po odstawieniu moklobemidu. Sympatykomimetyki i leki hamujące łaknienie: podczas leczenia moklobemidem istnieje możliwość nasilania się i wydłużania farmakologicznych efektów działania leków sympatykomimetycznych, podawanych ogólnoustrojowo. Moklobemid może nasilać działanie fenylefryny i innych leków sympatykomimetycznych, dlatego nie należy stosować go jednocześnie z lekami sympatykomimetycznymi i hamującymi łaknienie. Ponieważ sybutramina jest inhibitorem wychwytu zwrotnego norepinefryny i serotoniny, co nasila działanie inhibitorów MAO, jej łączenie z moklobemidem nie jest zalecane. Interakcje metaboliczne: u pacjentów ze znacznym obniżeniem metabolizmu wątrobowego spowodowanym przez lek hamujący działanie mikrosomalnej monooksygenazy, taki jak cymetydyna, dobową dawkę moklobemidu należy zmniejszyć o połowę lub do jednej trzeciej; cymetydyna hamuje metabolizm moklobemidu i zwiększa jego stężenie we krwi, dlatego u osób leczonych cymetydyną dawkę moklobemidu należy zmniejszyć o połowę. Moklobemid jest inhibitorem CYP2C19, przez co stężenie w osoczu leków metabolizowanych przez ten izoenzym – inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu), fluoksetyny i fluwoksaminy – może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania; u pacjentów szybko metabolizujących CYP2C19 moklobemid hamuje metabolizm omeprazolu, co skutkuje podwojeniem ekspozycji na omeprazol. Inne leki: w razie jednoczesnego stosowania moklobemidu i lewodopy może wystąpić przełom nadciśnieniowy. Moklobemid może zmniejszać siłę działania nifedypiny i furosemidu oraz zwiększać siłę działania ibuprofenu lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Ostrożności wymaga także łączenie z metoprololem i lekami przeciwdrgawkowymi. Tyramina: ze względu na selektywne i przemijające działanie moklobemidu jego skłonność do interakcji z tyraminą jest niewielka i krótkotrwała; nasilenie działania podwyższającego ciśnienie tętnicze (presyjnego) jest mniejsze lub nie występuje w ogóle, jeśli moklobemid jest przyjmowany po posiłku. Bez istotnych interakcji: dane z badań klinicznych nie wskazują na istnienie interakcji pomiędzy moklobemidem a hydrochlorotiazydem u pacjentów z nadciśnieniem, podczas przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych, digoksyny, fenprokumonu i alkoholu.

Zaburzenia snu, zawroty głowy, pobudzenie, uczucie lęku, niepokój ruchowy, drażliwość oraz ból głowy. Ze strony przewodu pokarmowego: suchość w jamie ustnej, biegunka, zaparcia, nudności i wymioty. Opisywano ponadto parestezje, zaburzenia widzenia oraz obrzęki; do reakcji skórnych należą wysypka, świąd, pokrzywka i zaczerwienienie skóry. Obserwowano stany splątania ustępujące szybko po odstawieniu. Rzadko: podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych oraz mlekotok. Hiponatremia, prawdopodobnie związana z nieprawidłowym wydzielaniem hormonu antydiuretycznego, wiązana ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Rzadko notowano nadciśnienie tętnicze, przy czym ciśnienie zwykle wracało do normy po odstawieniu.

Ciąża: badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla płodu, jednak nie ustalono bezpieczeństwa stosowania moklobemidu u kobiet w ciąży; brak odpowiednich badań klinicznych u kobiet w ciąży. Stosowanie jedynie w przypadku zdecydowanej konieczności, po ocenie stosunku korzyści ze stosowania podczas ciąży do ryzyka dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – do mleka matki przenika jedynie niewielka ilość moklobemidu (około 0,03% dawki stosowanej przez matkę). Nie należy stosować w okresie karmienia piersią, ponieważ moklobemid przenika do mleka.

Moklobemid nie powinien zaburzać sprawności psychofizycznej; mało prawdopodobne, aby wpływał na zdolność wykonywania zajęć wymagających pełnej czujności, np. prowadzenia pojazdów. We wczesnym okresie terapii należy jednak monitorować indywidualną reakcję pacjenta na lek; w początkowym okresie leczenia nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym niemal całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego, ze szczytowym stężeniem w osoczu zwykle w ciągu pierwszej godziny; wchłanianie sięga ok. 95%. Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania, nie wpływając na jego całkowitą wielkość. Szybki początek działania – po ok. 15 minutach, przy znacznie krótszym czasie działania (16 godzin) niż nieodwracalne inhibitory MAO. Biodostępność ograniczana efektem pierwszego przejścia przez wątrobę; niższa po dawce pojedynczej (F ok. 60%) niż po dawkach wielokrotnych (F ok. 80%). Wg innych danych 44–69% po dawce pojedynczej i ok. 90% po dawkowaniu wielokrotnym, przy czym wzrost wiąże się ze zmniejszeniem klirensu wątrobowego i efektu pierwszego przejścia. Przy dawkach wielokrotnych stężenie w surowicy rośnie w pierwszym tygodniu, a następnie się stabilizuje; po zwiększeniu dawki dobowej przyrost stężenia w stanie stacjonarnym jest większy, niż wynikałoby z proporcji dawek. Do 200 mg farmakokinetyka jest liniowa; po większych dawkach staje się nieliniowa – po 400–1200 mg stężenie maksymalne rośnie, okres półtrwania się wydłuża, a klirens maleje nieproporcjonalnie do dawki. Dystrybucja: związek lipofilny, szeroko dystrybuowany, objętość dystrybucji ok. 1,0 l/kg, z niewielkim (50%) wiązaniem z białkami osocza, głównie albuminami; stosunek stężeń w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza wynosi 0,5, ze szczytem w PMR po ok. 2 godzinach. Metabolizm: przed eliminacją niemal całkowicie metabolizowany, głównie w reakcjach oksydacyjnych fragmentów cząsteczki. Szybko metabolizowany różnymi szlakami w wątrobie (ok. 95% dawki) do około 20 metabolitów; część wykazuje aktywność farmakologiczną znacznie słabszą niż moklobemid. We krwi przeważają pochodne laktamowe i pochodne N-tlenku. Cztery tory metaboliczne: utlenienie węgla i utlenienie azotu układu morfolinowego, deaminacja z rozerwaniem pierścienia morfolinowego oraz hydroksylacja pierścienia aromatycznego. Częściowo metabolizowany przez polimorficzne izoenzymy CYP2C19 i CYP2D6, przez co przemiany mogą być wolniejsze przy zwolnieniu metabolizmu uwarunkowanym genetycznie lub lekowo; z powodu licznych alternatywnych szlaków zwykle nie ma to jednak znaczenia klinicznego i nie wymaga zmiany dawkowania. Eliminacja: szybka, na drodze przemian metabolicznych, przy klirensie całkowitym ok. 20–50 l/h. Średni okres półtrwania po dawkach wielokrotnych (300 mg 2 ×/dobę) wynosi ok. 3 godzin (u większości chorych 2–4 godziny); wg innych danych ok. 1–2 godzin. Mniej niż 1% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem, metabolity drogą nerkową; ok. 1% niezmieniony z moczem i ok. 5% z kałem. Nieznaczne ilości przenikają do mleka matki. Niewydolność nerek: choroby nerek nie wpływają na charakterystykę eliminacji; nie stwierdzono zmian klirensu całkowitego, biodostępności ani stężenia maksymalnego i czasu jego osiągnięcia, poza wydłużeniem średniego czasu wchłaniania – zmiana dawkowania nie jest wymagana. Niewydolność wątroby: u chorych z niewydolnością wątroby stężenie w osoczu jest większe, okres półtrwania dłuższy, a klirens obniżony; w zaawansowanej niewydolności wątroby metabolizm moklobemidu jest zmniejszony. Podeszły wiek: po dawce pojedynczej większe stężenie maksymalne i mniejszy klirens, lecz po osiągnięciu stanu równowagi w drugim tygodniu C max nie różni się między grupami wiekowymi; parametry wchłaniania i podatności na moklobemid nie zmieniają się u osób w podeszłym wieku, a u pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania wynosi zwykle 4–6 godzin – modyfikacja dawki nie jest konieczna.