Molsydomina

Pochodna sydnoniminy; lek rozszerzający naczynia stosowany w chorobach serca (ATC C01DX12). Donor tlenku azotu (NO): działanie rozszerzające naczynia i przeciwdławicowe wynika z uwalniania NO z aktywnego metabolitu wątrobowego SIN-1, co naśladuje fizjologiczne działanie śródbłonkowego czynnika rozkurczowego (EDRF) – rozkurcz mięśni gładkich naczyń i zahamowanie czynności płytek krwi. Aktywnym metabolitem jest linsydomina (SIN-1A) – związek zmniejszający napięcie mięśni gładkich naczyń i działający antyagregacyjnie. Mechanizm hemodynamiczny – działanie żylne: rozkurcz mięśni gładkich zwiększa pojemność żył pozawłośniczkowych i łożyska żylnego, zmniejsza powrót żylny i ciśnienie napełniania obu komór, co zmniejsza pracę serca i poprawia warunki hemodynamiczne w krążeniu wieńcowym. Działanie tętnicze: rozszerzenie tętnic zmniejsza opór obwodowy, obniżając pracę serca i ciśnienie wewnątrzkomorowe oraz zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Ponadto znosi skurcz tętnic wieńcowych i rozszerza duże gałęzie tych tętnic. Działanie wieńcowe: jako farmakologiczny donor NO przeciwdziała patologicznemu niedoborowi NO w stwardniałych tętnicach wieńcowych, rozszerza nasierdziowe naczynia wieńcowe i poprawia dotlenienie mięśnia sercowego. Działanie antyagregacyjne: ma znaczenie kliniczne w leczeniu choroby niedokrwiennej serca; uwalnianie NO z SIN-1 zachodzi także w płytkach krwi, powodując odwracalne zahamowanie ich podstawowej czynności – adhezji, wydzielania i agregacji. Brak tolerancji: wskutek spontanicznego, nieenzymatycznego uwalniania NO z SIN-1 nie rozwija się tolerancja farmakologiczna, a w odróżnieniu od azotanów molsydomina nie powoduje tachyfilaksji.

Zapobieganie i leczenie objawów dławicy piersiowej; niewydolność wieńcowa; poprawa tolerancji wysiłku u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca.

Podanie doustne; dawkę oraz godziny podawania dostosowuje się indywidualnie, w zależności od stopnia nasilenia choroby oraz rytmu aktywności pacjenta. Można przyjmować przed posiłkami, w czasie posiłków lub po posiłkach. Dorośli: zwykle 1–2 mg 3 lub 4 razy na dobę (3–8 mg molsydominy na dobę). W razie potrzeby: dawkę można zwiększyć do 4 mg 3 lub 4 razy na dobę (12–16 mg molsydominy na dobę). Zwiększanie dawki powinno być stopniowe, aby uniknąć uporczywych bólów głowy, występujących u niektórych pacjentów. W dławicy piersiowej samoistnej: ostatnią należną dawkę najlepiej przyjmować przed zaśnięciem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ostra niewydolność krążenia (wstrząs, ostra faza zawału mięśnia sercowego z niskim ciśnieniem wypełniania komory, niewydolność lewokomorowa związana z niskim ciśnieniem wypełniania) - znacznego stopnia niedociśnienie tętnicze - ciąża, zwłaszcza pierwszy trymestr - okres karmienia piersią - jednoczesne stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil) z uwagi na ryzyko nasilonego działania hipotensyjnego, omdleń lub zawału mięśnia sercowego - jednoczesne stosowanie ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylowej z uwagi na zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego Ostrożnie: - u pacjentów z niedociśnieniem oraz w podeszłym wieku, zwłaszcza ze zmniejszoną objętością płynów krążących lub leczonych innymi lekami rozszerzającymi naczynia - w kardiomiopatii przerostowej ze zwężeniem drogi odpływu, zaciskającym zapaleniu osierdzia i tamponadzie serca - w zwężeniu zastawki aortalnej i (lub) mitralnej - w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego – podawanie wyłącznie po ustabilizowaniu krążenia i pod ścisłym monitorowaniem - w niewydolności wątroby, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu leków rozszerzających naczynia – rozpoczynanie od małej dawki - w zaburzeniach czynności nerek można rozważyć zmniejszenie dawki lub wydłużenie przerw między dawkami z uwagi na wydalanie nerkowe większości metabolitów

Przeciwwskazane skojarzenia: inhibitory PDE5 – ryzyko znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego; stymulatory rozpuszczalnej cyklazy guanylowej (sGC, receptora tlenku azotu) – możliwe nasilenie ryzyka niedociśnienia tętniczego. Nasilenie efektu hipotensyjnego: jednoczesne stosowanie z lekami rozszerzającymi naczynia (azotany), lekami beta-adrenolitycznymi, antagonistami wapnia, innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi oraz alkoholem może nasilać ich działanie obniżające ciśnienie. Alkaloidy sporyszu: możliwa interakcja farmakodynamiczna między lekami uwalniającymi tlenek azotu a alkaloidami sporyszu, o charakterze antagonistycznym; jednoczesnego podawania należy unikać. Iloprost: łączne stosowanie z iloprostem może prowadzić do znacznego zahamowania agregacji płytek krwi; wobec niepełnego poznania znaczenia klinicznego wskazana kontrola obrazu krwi i agregacji płytek.

Najczęstsze są bóle głowy, występujące na początku leczenia i zwykle przemijające w trakcie jego trwania; ich nasilenie można zmniejszyć, a nawet wyeliminować przez indywidualne dostosowanie dawki. Rzadko: zawroty głowy; reakcje nadwrażliwości, np. reakcje skórne, skurcz oskrzeli; ciężkie objawowe niedociśnienie, np. zapaść krążeniowa i wstrząs; nudności; alergiczne reakcje skórne. Bardzo rzadko: wstrząs anafilaktyczny. Substancja z reguły obniża spoczynkowe ciśnienie krwi; u 1 do 10% leczonych niepożądane zmniejszenie ciśnienia (np. zawroty głowy) może wymagać zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Z częstością nieznaną: trombocytopenia; obniżenie ciśnienia tętniczego, hipotonia ortostatyczna; zaczerwienienie twarzy, wysypki skórne.

W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania molsydominy. Brak natomiast odpowiednio licznych, dobrze kontrolowanych badań u ludzi. Stosowanie u kobiet w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, jest przeciwwskazane. Laktacja: przeciwwskazany – molsydomina przenika do mleka kobiecego. Wobec niewystarczających danych o bezpieczeństwie u niemowląt karmionych piersią stosowanie w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie wykazano negatywnego wpływu na płodność.

Niektóre działania niepożądane, np. zawroty głowy, mogą upośledzać zdolność koncentracji i reagowania, stwarzając ryzyko w sytuacjach wymagających tych zdolności, jak obsługiwanie maszyn lub prowadzenie pojazdów.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się z przewodu pokarmowego w około 90%; biodostępność około 65%, wiązanie z białkami osocza 11%. Początek działania po około 20 minutach, czas działania po dawce pojedynczej 4–6 godz, stężenie maksymalne we krwi po około 30–60 minutach. Metabolizm wątrobowy: metabolizowana w wątrobie na drodze enzymatycznej do aktywnego metabolitu – sydnoniminy 1 (SIN-1), przekształcanej dalej nieenzymatycznie do linsydominy (SIN-1A, N-nitrozo-N-morfolinoamino-acetonitryl). Eliminacja: wydalanie głównie z moczem (90–95%, w tym około 2% w postaci niezmienionej) oraz z kałem (3–4%). Klirens całkowity 40–80 l/godz, a SIN-1 – 170 l/godz. Okres półtrwania: molsydominy 1,6 godz; linsydominy 1–2 godz. Niewydolność wątroby: w ciężkiej niewydolności wątroby okres półtrwania ulega wydłużeniu – w marskości do około 13,1 godz; okres półtrwania linsydominy również wydłuża się w ciężkiej niewydolności wątroby, do około 7,5 godz. Nie kumuluje się w organizmie. Przenika do mleka kobiecego.