Montelukast

Antagonista receptora leukotrienowego. Selektywny antagonista receptora leukotrienowego, o działaniu i zastosowaniu zbliżonym do zafirlukastu, przy dłuższym czasie działania. Leukotrieny cysteinylowe: LTC4, LTD4, LTE4 to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, uwalniane z różnych komórek, m.in. z komórek tucznych i eozynofilów. Mediatory te uczestniczą w rozwoju astmy; wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) w drogach oddechowych człowieka, wywołując skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zmianę przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów. Mechanizm cząsteczki: montelukast po podaniu doustnym wykazuje duże powinowactwo i selektywność względem receptora CysLT1. Już w małych dawkach, takich jak 5 mg, hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4, a rozszerzenie oskrzeli obserwuje się w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Nasila rozszerzenie oskrzeli wywołane podaniem ß-agonisty. Hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. Zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej (u dorosłych i u dzieci) oraz w drogach oddechowych, mierzoną w plwocinie. Uwaga farmakologiczna klasy: zafirlukast – pokrewny lek klasy – jest selektywnym i kompetycyjnym antagonistą receptorów leukotrienowych C4, D4 i E4, których pobudzenie przez krążące leukotrieny odgrywa rolę w patogenezie astmy; hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji skurczowej oskrzeli na wziewne antygeny lub czynniki drażniące, ale nie nadaje się do leczenia napadu astmy. Montelukastu nie należy stosować w leczeniu ostrego napadu astmy.

Astma jako lek dodatkowy (pomocniczy): w leczeniu przewlekłej astmy oskrzelowej łagodnej i umiarkowanej u pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 5 lat, u których nie można uzyskać wystarczającej kontroli objawów za pomocą wziewnych kortykosteroidów oraz doraźnie stosowanych krótko działających beta-agonistów. Alternatywa dla małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów: u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające zastosowania doustnych kortykosteroidów i którzy nie są w stanie prawidłowo stosować kortykosteroidów wziewnych. Profilaktyka astmy: zapobieganie astmie oskrzelowej u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, w której cechą dominującą jest wysiłkowy skurcz oskrzeli.

Podanie doustne; stosowany u dzieci pod nadzorem osoby dorosłej. Postacie wg wieku: granulat 4 mg raz na dobę, wieczorem – u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat; tabletka do rozgryzania i żucia 4 mg raz na dobę, wieczorem – u dzieci w wieku od 2 do 5 lat; tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg – u dzieci w wieku od 6 do 14 lat; tabletki powlekane 10 mg – u dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej. W grupach dziecięcych dostosowanie dawki nie jest konieczne. Ocena odpowiedzi: stan pacjenta należy ocenić po upływie 2 do 4 tygodni leczenia; w razie braku odpowiedzi leczenie należy przerwać. Dane dotyczące skuteczności u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat z astmą przewlekłą są ograniczone. Sposób podania granulatu: bezpośrednio doustnie albo po wymieszaniu z łyżką miękkiego pokarmu (np. musu jabłkowego, lodów, marchewki z ryżem), zimnego lub o temperaturze pokojowej. po otwarciu saszetki całą dawkę należy podać w ciągu 15 minut; granulatu wymieszanego z pokarmem nie można przechowywać. nie jest przeznaczony do podawania rozpuszczonego w płynie, lecz można go popić płynem. granulat można podawać niezależnie od pory posiłków. Tabletka do rozgryzania i żucia: należy ją rozgryźć przed połknięciem, a jeśli o tej porze przyjmowany jest posiłek, przyjmowana 1 godzinę przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku. Grupy szczególne: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek lub z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawkowanie jest takie samo u obu płci. Zasady ogólne: terapeutyczny wpływ na wskaźniki kontroli astmy widoczny jest w pierwszej dobie od rozpoczęcia leczenia. Leczenie należy kontynuować zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia. Astma przewlekła łagodna zamiast małych dawek wziewnych glikokortykosteroidów: montelukast nie jest zalecany w monoterapii u pacjentów z astmą przewlekłą umiarkowaną. Zamianę u dzieci w wieku od 2 do 5 lat należy rozważać jedynie, gdy w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające doustnych glikokortykosteroidów oraz u pacjentów, którzy nie potrafią stosować glikokortykosteroidów wziewnych. jeżeli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu miesiąca) nie udaje się zadowalająco opanować objawów, należy rozważyć dodatkowy lek przeciwzapalny lub zmianę leku zgodnie ze schematem leczenia astmy; stopień kontroli objawów oceniać okresowo. Zapobieganie wysiłkowemu skurczowi oskrzeli u dzieci w wieku od 2 do 5 lat: stan pacjenta ocenić po 2 do 4 tygodniach; przy braku zadowalającej odpowiedzi rozważyć dodatkowe lub inne leczenie. Zmiana terapii: gdy stosowany jako terapia wspomagająca wobec wziewnych glikokortykosteroidów, nie należy nimi nagle zastępować wziewnych glikokortykosteroidów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - u chorych z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy należy nadal unikać stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych NLPZ mimo leczenia montelukastem - fenyloketonuria (postać z aspartamem, źródłem fenyloalaniny, szkodliwym u tych chorych) Ostrożnie: - doustnego montelukastu nie wolno stosować w przerywaniu ostrych napadów astmy - nie należy montelukastem nagle zastępować glikokortykosteroidów wziewnych ani doustnych - brak podstaw do zmniejszania dawki doustnych glikokortykosteroidów przy jednoczesnym stosowaniu montelukastu - rzadko układowa eozynofilia, niekiedy z objawami zapalenia naczyń odpowiadającymi zespołowi Churga-Strauss; czujność wobec eozynofilii, wysypki naczyniowej, nasilenia objawów płucnych, powikłań kardiologicznych i (lub) neuropatii - zdarzenia neuropsychiatryczne (zmiany zachowania, depresja, skłonności samobójcze) we wszystkich grupach wiekowych, mogące być poważne i utrzymywać się; wymagają przerwania leczenia

Może być łączony z lekami rutynowo stosowanymi w profilaktyce i przewlekłym leczeniu astmy. W zalecanej dawce klinicznej nie wpływa istotnie klinicznie na farmakokinetykę teofiliny, prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem 35:1), terfenadyny, digoksyny ani warfaryny. Metabolizm i induktory: montelukast jest metabolizowany przez izoenzymy CYP 3A4, 2C8 i 2C9, dlatego należy zachować ostrożność (zwłaszcza u dzieci) podczas jednoczesnego podawania z lekami indukującymi aktywność tych enzymów, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna. Podczas jednoczesnego stosowania fenobarbitalu AUC montelukastu w osoczu zmniejszało się o około 40%. Hamowanie CYP2C8: badania in vitro wskazują na silne hamowanie CYP 2C8, jednak dane kliniczne z rozyglitazonem (substrat reprezentatywny dla leków metabolizowanych głównie przez CYP 2C8) wykazały, że montelukast nie hamuje tego izoenzymu in vivo. Nie przewiduje się zatem istotnego wpływu na metabolizm leków metabolizowanych przez ten enzym, np. paklitakselu, rozyglitazonu i repaglinidu. Inhibitory CYP2C8 wobec montelukastu: montelukast jest substratem CYP 2C8 oraz, w znacznie mniejszym stopniu, 2C9 i 3A4. Gemfibrozyl (inhibitor CYP 2C8 i 2C9) zwiększał 4,4-krotnie układową ekspozycję na montelukast; dostosowanie dawkowania podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP 2C8 nie jest wymagane, ale należy uwzględnić możliwość zwiększenia częstości działań niepożądanych. Ze słabszymi inhibitorami CYP 2C8 (np. trimetoprimem) nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji. Itrakonazol, silny inhibitor CYP 3A4, nie zwiększał istotnie ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych. Często: biegunka, nudności, wymioty; zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT); wysypka; gorączka. W badaniach klinicznych u pacjentów w wieku 15 lat i starszych oraz u dzieci w wieku od 6 do 14 lat notowano ból głowy, a u dorosłych i u dzieci w wieku od 2 do 5 lat – ból brzucha; u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat obserwowano hiperkinezję, astmę oskrzelową, biegunkę oraz wypryskowe zapalenie skóry i wysypkę, a u dzieci w wieku od 2 do 5 lat pragnienie. Niezbyt często: reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja; zaburzenia psychiczne – niezwykłe marzenia senne (w tym koszmary senne), bezsenność, lunatykowanie, lęk, pobudzenie (w tym zachowanie agresywne lub wrogość), depresja, nadmierna aktywność psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie); ze strony układu nerwowego zawroty głowy, senność, parestezje i (lub) niedoczulica, napady drgawkowe; krwawienie z nosa; suchość w jamie ustnej, niestrawność; ze strony skóry powstawanie siniaków, pokrzywka, świąd; bóle stawów, bóle mięśni, w tym kurcze mięśni; enureza; astenia/uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, obrzęk. Rzadko: zwiększona skłonność do krwawień; zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, tiki; kołatanie serca; obrzęk naczynioruchowy. Bardzo rzadko: małopłytkowość; nacieki eozynofilowe w wątrobie; omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), jąkanie, objawy obsesyjno-kompulsywne; zespół Churga-Strauss (CSS), eozynofilia płucna; zapalenie wątroby (również cholestatyczne, wątrobowokomórkowe i mieszane uszkodzenie wątroby); rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy. Charakter działań niepożądanych zbliżony do klasy antagonistów receptorów leukotrienowych – opisywano ból głowy, zwiększoną częstość zakażeń dróg oddechowych (u osób w podeszłym wieku) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Do innych działań należały uogólniony i brzuszny ból, bóle stawów, bóle mięśni, gorączka, złe samopoczucie, bezsenność i zawroty głowy. Zespół Churga-Strauss zgłaszano w związku ze stosowaniem montelukastu; opisano nawrót zespołu u pacjenta będącego w całkowitej remisji w chwili rozpoczęcia terapii.

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na przebieg ciąży ani na rozwój zarodka i płodu. Dane z opublikowanych prospektywnych i retrospektywnych badań kohortowych oceniających poważne wady wrodzone przy stosowaniu montelukastu u kobiet w ciąży nie wykazały ryzyka związanego z lekiem. Badania te mają jednak ograniczenia metodologiczne – małą liczebność próby, w części retrospektywne zbieranie danych oraz niespójne grupy porównawcze. Stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – w badaniach na szczurach montelukast przenika do mleka. Nie wiadomo, czy montelukast lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W okresie karmienia piersią stosowanie dopuszczalne jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak przypadki senności lub zawrotów głowy.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie Cmax osiągane po 3 h (Tmax). Średnia biodostępność doustna 64%; standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność ani Cmax po podaniu tabletki powlekanej 10 mg. W postaci tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg (na czczo, u dorosłych): Cmax po 2 h, biodostępność 73%, zmniejszona do 63% po standardowym posiłku. U dzieci 2–5 lat po tabletce do żucia 4 mg (na czczo): Cmax po 2 h; średnie Cmax o 66% większe, a Cmin mniejsze niż u dorosłych przyjmujących tabletki 10 mg. Granulat 4 mg i tabletka do żucia 4 mg podane dorosłym na czczo są biorównoważne; u dzieci 6 mies.–2 lat Cmax po granulacie 4 mg osiągane po 2 h i niemal dwukrotnie większe niż u dorosłych po tabletce 10 mg; podanie granulatu z musem jabłkowym lub posiłkiem wysokotłuszczowym nie wpływa istotnie klinicznie na AUC. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza >99%; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym średnio 8–11 l. W badaniach na szczurach ze znakowanym radioizotopem montelukastem wykazano minimalne przenikanie przez barierę krew–mózg oraz minimalne stężenia w pozostałych tkankach po 24 h. Metabolizm: intensywny; przy dawkach leczniczych stężenia metabolitów w osoczu w stanie stacjonarnym niewykrywalne u dorosłych i dzieci. Głównym enzymem metabolizującym jest CYP2C8; mniejszy udział mają CYP3A4 i CYP2C9, przy czym itrakonazol (inhibitor CYP3A4) nie zmieniał farmakokinetyki montelukastu u zdrowych osób otrzymujących dawkę 10 mg/dobę. Terapeutyczne stężenia w osoczu nie hamują izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6 cytochromu P450 (badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej). Udział metabolitów w działaniu leczniczym minimalny. Wydalanie: klirens osoczowy u zdrowych dorosłych średnio 45 ml/min. Eliminowany głównie z kałem, z żółcią. Po doustnym podaniu dawki znakowanej radioizotopem 86% radioaktywności wykrywano w kale ze zbiórki 5-dobowej. Szczególne grupy: nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności nerek nie jest konieczne. Brak danych o farmakokinetyce u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha). Interakcja z teofiliną: przy dużych dawkach (20- i 60-krotnie większych od zalecanej u dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu; nie stwierdzano tego przy dawce zalecanej 10 mg raz na dobę.