Morfina

Naturalny alkaloid fenantrenowy opium; opioidowy lek przeciwbólowy o działaniu agonistycznym głównie wobec receptorów opioidowych μ, w mniejszym stopniu κ i δ. Receptory μ pośredniczą w analgezji nadrdzeniowej, depresji oddechowej i euforii, natomiast receptory κ w analgezji rdzeniowej, zwężeniu źrenic i sedacji. Działa przede wszystkim na OUN i mięśnie gładkie. Analgezja: skuteczna w bólu nocyceptywnym; działa poprzez receptory opioidowe rozmieszczone w OUN, ze szczególnym powinowactwem do receptorów μ. Dodatkowo efekt przeciwbólowy wynika z modyfikacji uwalniania neuroprzekaźników z włókien aferentnych; w tkankach objętych zapaleniem dochodzi do migracji i zwiększonej koncentracji receptorów opioidowych, co warunkuje obwodowe działanie przeciwbólowe. Podanie zewnątrzoponowe lub podpajęczynówkowe zapewnia długotrwałą analgezję bez zaburzenia czynności motorycznych, czucia i układu współczulnego. OUN: główne efekty to analgezja i sedacja; depresja oddechowa wynika z bezpośredniego działania na ośrodek oddechowy w pniu mózgu. Hamuje odruch kaszlowy przez bezpośrednie działanie na ośrodek kaszlu w rdzeniu przedłużonym, a efekt przeciwkaszlowy może pojawić się przy dawkach niższych niż przeciwbólowe. Wywołuje też senność, zmiany nastroju, obniżenie temperatury ciała i zależne od dawki zahamowanie czynności oddechowej. Mimo przewagi działania depresyjnego na OUN wykazuje pewne działanie pobudzające, czego wyrazem są nudności, wymioty i zwężenie źrenic. Może powodować miozę nawet w całkowitej ciemności. Mięśnie gładkie i przewód pokarmowy: na ogół zwiększa napięcie mięśni gładkich, zwłaszcza zwieraczy przewodu pokarmowego i dróg żółciowych. zmniejsza motorykę i zwiększa napięcie mięśni gładkich antrum żołądka i dwunastnicy, opóźnia trawienie w jelicie cienkim, osłabia skurcze propulsywne, ogranicza perystaltykę propulsywną jelita grubego, a wzmożone napięcie mięśni – aż do skurczu – może prowadzić do zaparć. Działa również bezpośrednio na sploty nerwowe ścian jelit, powodując zaparcia. Może wywołać skurcz zwieracza Oddiego ze zwiększeniem ciśnienia w drogach żółciowych. Obwodowo rozszerza naczynia krwionośne, zwiększa napięcie mięśniówki gładkiej przewodu pokarmowego i dróg moczowych, co może powodować opóźnienie opróżniania żołądka, zaparcia, zwiększenie ciśnienia w drogach żółciowych i zaburzenia oddawania moczu. Hamuje wydzielanie kory nadnerczy pod wpływem czynników stresowych; nie wpływa natomiast na mięśnie gładkie naczyń i macicy. Układ sercowo-naczyniowy: może powodować uwalnianie histaminy, z towarzyszącym lub bez rozszerzenia naczyń obwodowych. Uwalnianie histaminy u pacjentów z astmą może wywołać skurcz oskrzeli. Uzależnienie/tolerancja: może wywoływać zależność fizyczną i psychiczną, dlatego wymaga rozważnego stosowania; rozwija się także tolerancja. Inne: badania in vitro i na zwierzętach wykazały różne działania naturalnych opioidów, w tym morfiny, na elementy układu odpornościowego, jednak znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane.

Silny ból nieustępujący po nieopioidowych lekach przeciwbólowych; podanie dożylne, zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe. Silny i bardzo silny ból oporny na słabiej działające środki przeciwbólowe. Droga zewnątrzoponowa i podpajęczynówkowa: długotrwałe działanie przeciwbólowe bez zaburzeń czucia, zaburzeń ruchowych i zaburzeń układu współczulnego.

Dawkowanie ustalane indywidualnie; uwzględnia się wskazania kliniczne, rodzaj bólu (ostry czy przewlekły), stosowane dotychczas leki przeciwbólowe oraz stan pacjenta. Przy postaci o przedłużonym uwalnianiu bierze się też pod uwagę nasilenie bólu, masę ciała, wiek, płeć (u kobiet obserwuje się wyższe stężenia w osoczu), a także reakcję pacjenta na wcześniej stosowane leki przeciwbólowe. Podanie dożylne (dorośli): dawka początkowa od 2 mg do 10 mg/70 kg mc. Podanie zewnątrzoponowe (dorośli): dawka początkowa 5 mg we wstrzyknięciu w odcinku lędźwiowym kręgosłupa może zapewnić działanie przeciwbólowe przez 24 godziny. Jeśli działanie przeciwbólowe nie zostanie osiągnięte w ciągu 1 godziny, można ostrożnie podać dawkę uzupełniającą 1 mg do 2 mg; nie należy stosować dawki większej niż 10 mg na dobę. We wlewie ciągłym: dawka początkowa 2 mg do 4 mg na dobę. Przy niewystarczającej dawce początkowej można podać dawkę uzupełniającą 1 mg do 2 mg; podanie zewnątrzoponowe w odcinku piersiowym nawet dawki 1 mg do 2 mg może wywołać wczesne lub późne objawy zahamowania ośrodka oddechowego. Dawki mniejsze niż 5 mg mogą zapewnić wystarczające działanie przeciwbólowe przez 24 godziny. Podanie podpajęczynówkowe (dorośli): pojedyncza dawka 0,2 mg do 1 mg we wstrzyknięciu może zapewnić działanie przeciwbólowe przez 24 godziny; nie należy stosować podpajęczynówkowo więcej niż 1 ml roztworu. Ogólnie podpajęczynówkowo stosuje się 1/10 dawki zewnątrzoponowej. Zaleca się podawanie wyłącznie w odcinku lędźwiowym kręgosłupa; nie zaleca się powtarzania wstrzyknięcia podpajęczynówkowego. Ciągły wlew dożylny naloksonu w dawce 0,6 mg/h przez 24 godziny po podaniu podpajęczynówkowym zmniejsza możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Przy niewystarczającym efekcie należy rozważyć inne drogi podania, ponieważ możliwość powtarzania wstrzyknięć podpajęczynówkowych jest ograniczona. Preferencja drogi podania: ze względu na większe ryzyko wystąpienia wczesnych oraz późnych działań niepożądanych po podaniu podpajęczynówkowym, jeśli to możliwe stosuje się podanie zewnątrzoponowe; wstrzyknięcia zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe zaleca się wykonywać w odcinku lędźwiowym kręgosłupa. Postać doustna o przedłużonym uwalnianiu: przyjmowana co 12 godzin. Prawidłowo dobrana dawka to taka, która kontroluje ból przez pełne 12 godzin, bez działań niepożądanych lub z działaniami niepożądanymi występującymi na poziomie tolerowanym przez pacjenta. Leczenie rozpoczyna się od najniższej skutecznej dawki, którą zwiększa się w trakcie leczenia. W razie nawrotu lub nasilenia bólu między dawkami należy zwiększyć dawkę, a nie skracać odstęp między dawkami. Ból przebijający leczy się preparatami morfiny o natychmiastowym uwalnianiu. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu połyka się w całości, popijając odpowiednią ilością płynu; nie wolno ich rozgryzać ani żuć, ponieważ może to spowodować uwolnienie dawki potencjalnie zagrażającej życiu. Zmiana leku/drogi podania: biodostępność różnych preparatów morfiny o przedłużonym uwalnianiu może się różnić, dlatego przy zmianie preparatu konieczne jest ponowne dostosowanie dawki. Przy przejściu z morfiny podawanej pozajelitowo na postać doustną o przedłużonym uwalnianiu dotychczasową całkowitą dawkę dobową należy zwiększyć o 50–100% i podawać w dwóch podzielonych dawkach co 12 godzin, biorąc pod uwagę indywidualne różnice we wrażliwości. Pacjenci w podeszłym wieku i wyniszczeni: wymagają szczególnej ostrożności; zwykle wystarczające jest zmniejszenie dawki. Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek: morfinę w postaci o przedłużonym uwalnianiu podaje się ze szczególną ostrożnością – może być konieczne zmniejszenie dawki i/lub wydłużenie odstępu między dawkami. Dzieci i młodzież: brak danych dotyczących stosowania poniżej 18 lat; nie ustalono bezpieczeństwa podania zewnątrzoponowego i podpajęczynówkowego u dzieci. Dla postaci doustnej o przedłużonym uwalnianiu: u młodzieży z silnym bólem nowotworowym zaleca się dawkę początkową 0,2 do 0,8 mg/kg masy ciała co 12 godzin, dostosowywaną tak samo jak u dorosłych. Czas trwania leczenia: nie należy stosować dłużej niż jest to konieczne. Postać o przedłużonym uwalnianiu jest szczególnie zalecana, gdy leczenie opioidami jest wymagane przez okres dłuższy niż kilka dni. Przy długotrwałym leczeniu należy regularnie oceniać dalszą potrzebę stosowania leku. Przy zakończeniu leczenia może być wskazane stopniowe zmniejszanie dawki w celu zapobieżenia wystąpieniu objawów odstawiennych. Nadzór po podaniu do przestrzeni zewnątrzoponowej lub podpajęczynówkowej: pacjenta obserwuje się przez 24 godziny od podania ostatniej dawki ze względu na ryzyko wystąpienia zahamowania ośrodka oddechowego (zarówno wczesnego jak i późnego).

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne opioidowe leki przeciwbólowe - ostry napad astmy oskrzelowej lub obturacyjna choroba górnych dróg oddechowych - ciężka astma oskrzelowa - ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc - ciężka depresja oddechowa z hipoksją i (lub) hiperkapnią - porażenna niedrożność jelit - zespół „ostrego brzucha” - opóźnione opróżnianie żołądka - ostra choroba wątroby - urazy głowy - padaczka lub zwiększona podatność na napady drgawkowe - zastój wydzieliny śluzowej w drogach oddechowych - alkoholizm i majaczenie alkoholowe - okres przedoperacyjny oraz pierwsze 24 godziny po zabiegu chirurgicznym - dzieci poniżej 1. roku życia - stan zapalny w miejscu wkłucia, jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe, skaza krwotoczna oraz inne stany będące przeciwwskazaniem do podania zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego Ostrożnie: - pacjenci w podeszłym wieku i wyniszczeni - zwiększone ciśnienie śródczaszkowe lub śródgałkowe - zaburzenia świadomości o niejasnej etiologii - zmniejszona rezerwa oddechowa, np. rozedma płuc, kifoskolioza, znaczna otyłość - ciężkie serce płucne - bezdech senny - padaczka lub drgawki w wywiadzie z uwagi na ryzyko drgawek po dużych dawkach - zaburzenia metaboliczne, niewydolność wątroby lub nerek oraz niedoczynność tarczycy z powodu opóźnionej eliminacji - zaburzenia czynności dróg żółciowych z ryzykiem skurczu zwieracza Oddiego i zapalenia trzustki - zapalenie trzustki - przerost gruczołu krokowego z ryzykiem zatrzymania moczu - zwężenie cewki moczowej, utrudniony odpływ moczu lub kolka moczowa - hipowolemia, zaburzenia czynności serca i jednoczesne leczenie lekami adrenolitycznymi z ryzykiem hipotonii ortostatycznej - niewydolność serca - przewlekła obturacyjna choroba płuc z ryzykiem ostrej niewydolności oddechowej - niedokrwistość sierpowatokrwinkowa z ryzykiem ostrego zespołu klatki piersiowej podczas kryzysu naczyniowo-okluzyjnego - ryzyko nieodwracalnej niewydolności nadnerczy - guz chromochłonny nadnerczy - choroby zapalne i obturacyjne jelit oraz zaparcia - jednoczesne stosowanie leków uspokajających, w tym benzodiazepin, z ryzykiem nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, śpiączki lub zgonu - jednoczesne stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy z ryzykiem pobudzenia lub depresji OUN oraz przełomu ciśnieniowego - ryzyko tolerancji oraz uzależnienia fizycznego i psychicznego, zwłaszcza u osób nadużywających w przeszłości alkoholu lub leków - ryzyko zaburzeń oddychania podczas snu, w tym centralnego bezdechu sennego, zależne od dawki - ryzyko ostrej uogólnionej osutki krostkowej mogącej zagrażać życiu - okres ciąży, poród oraz karmienie piersią - wiek rozrodczy bez skutecznej antykoncepcji z uwagi na mutagenne właściwości - jednoczesne leczenie ryfampicyną zmniejszającą stężenie morfiny w osoczu - doustna terapia inhibitorem P2Y12 z uwagi na zmniejszenie jego skuteczności w pierwszej dobie

Nasilenie hamującego działania na OUN: działanie morfiny nasilają leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy – uspokajające, przeciwhistaminowe, psychotropowe (inhibitory MAO, pochodne fenotiazyny, butyrofenonu, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) oraz alkohol; alkohol nasila działanie farmakodynamiczne morfiny i należy unikać jego równoczesnego przyjmowania. Neuroleptyki podawane w premedykacji i śródoperacyjnie mogą nasilać hamujący wpływ morfiny na ośrodek oddechowy. Benzodiazepiny i leki pokrewne: jednoczesne stosowanie opioidów i leków uspokajających (benzodiazepin lub leków pochodnych) zwiększa ryzyko nadmiernej sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu wskutek addytywnego działania depresyjnego na OUN – dawkę i czas leczenia skojarzonego należy ograniczyć. ostrożność zalecana także przy innych lekach hamujących OUN: innych opioidach, lekach przeciwlękowych, nasennych, przeciwpadaczkowych (w tym gabapentynoidach – pregabalinie, gabapentynie), środkach znieczulenia ogólnego (w tym barbituranach), przeciwpsychotycznych (fenotiazyny), przeciwdepresyjnych (imipramina, amitryptylina, paroksetyna, fluoksetyna, citalopram), przeciwwymiotnych o działaniu ośrodkowym – możliwa depresja oddechowa, niedociśnienie, głęboka sedacja lub śpiączka. wymienia się w tym kontekście również leki zwiotczające mięśnie i przeciwnadciśnieniowe. Inhibitory MAO: jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO (np. moklobemidu) lub ich podanie w ciągu dwóch tygodni od odstawienia jest przeciwwskazane – mogą wystąpić zagrażające życiu działania na OUN oraz czynność oddechową i sercowo-naczyniową. IMAO wchodzą w interakcje z niektórymi opioidowymi lekami przeciwbólowymi, powodując pobudzenie lub depresję OUN z przełomem nadciśnieniowym lub niedociśnieniowym; nie można wykluczyć wystąpienia zespołu serotoninowego przy jednoczesnym stosowaniu morfiny i IMAO. Leki antycholinergiczne: leki o działaniu antycholinergicznym (psychotropowe, przeciwhistaminowe, przeciwwymiotne, stosowane w chorobie Parkinsona) mogą nasilać antycholinergiczne działania niepożądane opioidów – zaparcia, suchość w jamie ustnej, zatrzymanie moczu. Agoniści/antagoniści opioidowi: nie należy podawać mieszanych agonistów/antagonistów opioidowych (buprenorfiny, nalbufiny, pentazocyny) pacjentom leczonym pełnymi agonistami opioidowymi. Wpływ na farmakokinetykę morfiny: ryfampicyna może zmniejszać stężenie morfiny w osoczu – jest silnym induktorem enzymatycznym, obniża stężenie morfiny w surowicy i osłabia jej działanie przeciwbólowe, bez indukcji enzymów odpowiadających za tworzenie czynnego metabolitu glukuronidowego. rytonawir indukuje enzymy wątrobowe odpowiedzialne za glukuronidację morfiny i może zmniejszać jej stężenie w osoczu. cymetydyna hamuje metabolizm morfiny i może nasilać jej działanie. doustny cyzapryd zwiększa stężenie morfiny w osoczu. klomipramina i amitryptylina istotnie zwiększają dostępność morfiny w osoczu u chorych onkologicznych przyjmujących morfinę doustnie, z możliwym nasileniem jej działania przeciwbólowego. Metoklopramid: zwiększa szybkość wystąpienia i stopień sedacji przy podaniu z morfiną o zmodyfikowanym uwalnianiu (podanie doustne), natomiast dożylnie znosi wpływ morfiny na opróżnianie żołądka. Inhibitory P2Y12: u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym leczonych morfiną obserwowano opóźnione i zmniejszone narażenie na doustne inhibitory P2Y12 – interakcja może wynikać ze zmniejszonej motoryki przewodu pokarmowego i dotyczyć innych opioidów; możliwe zmniejszenie skuteczności inhibitora P2Y12. gdy stosowania morfiny nie można uniknąć, a szybkie zahamowanie P2Y12 jest niezbędne, można rozważyć pozajelitowy inhibitor P2Y12. Znieczulenie miejscowe: wcześniejsze zastosowanie zewnątrzoponowej chloroprokainy, w porównaniu z lidokainą, opisywano jako skracające czas trwania i osłabiające skuteczność zewnątrzoponowej analgezji morfiną.

Depresja oddechowa jest najpoważniejszym działaniem morfiny – zahamowanie ośrodka oddechowego to najpoważniejsze działanie niepożądane, które może wystąpić po podaniu morfiny dożylnie, zewnątrzoponowo albo podpajęczynówkowo. Po jednorazowym podaniu zewnątrzoponowym lub podpajęczynówkowym może wystąpić wczesne lub późne (do 24 godzin) zahamowanie ośrodka oddechowego; obserwowano je częściej po podaniu podpajęczynówkowym niż zewnątrzoponowym oraz podczas stosowania dawek większych niż zwykle zalecane. Depresja oddechowa i sedacja są zależne od dawki, od łagodnej senności do senności głębokiej. Zniesienie odruchu kaszlu; zespół ośrodkowego bezdechu sennego (zniesienie odruchu kaszlu; zespół ośrodkowego bezdechu sennego). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: przy standardowych dawkach najczęściej występują nudności, wymioty, zaparcia oraz zawroty głowy. Przy długotrwałym leczeniu nudności i wymioty występują rzadko. Z częstością nieznaną: suchość w ustach; nudności, wymioty, zaparcia; zapalenie trzustki. W obrębie dróg żółciowych skurcz zwieracza Oddiego (częstość nieznana). Zaburzenia układu nerwowego (częstość nieznana): drgawki; bóle i zawroty głowy; allodynia, hiperalgezja, nadmierna potliwość. Duże dawki morfiny mogą powodować pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego. Zaburzenia psychiczne (częstość nieznana): nastrój dysforyczny, niepokój, psychozy (po zastosowaniu dużych dawek); euforia, stany lękowe. Uzależnienie psychiczne i fizyczne rozwija się po długotrwałym stosowaniu niezależnie od drogi podania, a nagłe odstawienie może prowadzić do zespołu odstawiennego; u chorych otrzymujących morfinę ze wskazań medycznych uzależnienie jest jednak rzadkością. U niektórych pacjentów może rozwinąć się tolerancja, wymuszająca podawanie coraz większych dawek dla uzyskania tego samego efektu przeciwbólowego. Fizjologiczne objawy odstawienia: bóle ciała i mięśni, drgawki, zespół niespokojnych nóg, biegunka, kolka brzuszna, nudności, objawy grypopodobne, tachykardia i rozszerzenie źrenic; psychiczne: nastrój dysforyczny, niepokój i drażliwość, a u osób uzależnionych często „głód lekowy”. Zaburzenia serca i naczyń: małe dawki nie mają dużego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, duże mogą działać pobudzająco, co wiąże się z pobudzeniem układu współczulnego i zwiększeniem stężenia katecholamin we krwi. Zaburzenia skóry (częstość nieznana): ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP); świąd, mogący występować często po pojedynczej dawce zewnątrzoponowej lub podpajęczynówkowej, nie tylko w miejscu wstrzyknięcia. Świąd może być zniesiony przez dożylne podanie małej dawki naloksonu (0,2 mg). Pokrzywka, bąbel pokrzywkowy i (lub) miejscowe podrażnienia tkanek – reakcje związane z wydzielaniem histaminy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zatrzymanie moczu występuje często i może utrzymywać się przez 10 do 20 godzin po pojedynczym podaniu zewnątrzoponowym i podpajęczynówkowym, przede wszystkim u mężczyzn (u kobiet rzadziej). Może zostać zniesione przez dożylne podanie małej dawki naloksonu (0,2 mg). Ponadto skąpomocz (skąpomocz). Zaburzenia układu immunologicznego (częstość nieznana): reakcje anafilaktoidalne. Zaburzenia ogólne (częstość nieznana): zespół odstawienny (abstynencyjny). Zaburzenia ośrodka termoregulacji.

Brak wystarczających danych do oceny ryzyka teratogennego u ludzi; u ludzi nie stwierdzono dowodów na wady rozwojowe ani działanie toksyczne na płód. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego po podaniu szczurom 35 mg/kg mc./dobę (35-krotność zwykłej dawki u ludzi), natomiast po dawkach powyżej 10 mg/kg mc./dobę (10-krotność dawki ludzkiej) obserwowano zwiększoną śmiertelność i zahamowanie wzrostu potomstwa. Nie ustalono, czy morfina stosowana w ciąży wpływa na zdolność rozrodczą i może uszkadzać płód. Stosowanie w ciąży wymaga szczególnej ostrożności; dopuszczalne wyłącznie w przypadku zdecydowanej konieczności, a ze względu na szkodliwy wpływ na potomstwo wykazany u zwierząt stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Przy długotrwałym stosowaniu w ciąży u noworodków mogą wystąpić objawy zespołu odstawiennego; noworodki matek przyjmujących opioidy w ciąży należy obserwować pod kątem noworodkowego zespołu abstynencyjnego, a leczenie może obejmować opioidy oraz postępowanie objawowe. Okres porodu: morfina podana dożylnie łatwo przenika do krążenia płodowego i może powodować zaburzenia oddychania u noworodka, hamuje czynność skurczową macicy i wydłuża czas trwania porodu, dlatego nie zaleca się podawania dożylnego w łagodzeniu bólu porodowego. Podana zewnątrzoponowo lub podpajęczynówkowo łatwo przenika przez łożysko, co również może wywołać zaburzenia oddychania u noworodka. Wg badań klinicznych morfina zewnątrzoponowa podczas porodu łagodzi ból porodowy w niewielkim stopniu lub nie wykazuje działania przeciwbólowego. Laktacja: przeciwwskazany – morfina przenika do mleka kobiet karmiących, a jej wpływ na karmione niemowlę nie został ustalony; z uwagi na przenikanie do mleka podawanie kobietom karmiącym piersią nie jest zalecane. Płodność: w badaniach na zwierzętach morfina może zmniejszać płodność. U zwierząt wykazano również potencjał teratogenny oraz zaburzenia neurologiczne i behawioralne w rozwijającym się organizmie.

Upośledza sprawność psychofizyczną; istotnie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W trakcie stosowania nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, zwłaszcza gdy koncentracja lub czas reakcji są upośledzone.

Wchłanianie i biodostępność: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, lecz biodostępność po podaniu doustnym jest mniejsza w porównaniu z równoważną dawką dożylną lub domięśniową wskutek istotnego metabolizmu pierwszego przejścia w wątrobie; nasilony efekt pierwszego przejścia zachodzi w wątrobie i jelicie, natomiast po wstrzyknięciu podskórnym lub domięśniowym wchłanianie do krwi jest szybkie. Po podaniu doustnym stężenia morfiny są niższe, a jej glukuronidów wyższe niż po podaniu doodbytniczym, co wskazuje na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia przy drodze doodbytniczej. Podana miejscowo nie wchłania się układowo z owrzodzeń, choć pewne wchłanianie może wystąpić przy dużej powierzchni. Podanie zewnątrzoponowe/podpajęczynówkowe: morfina podana zewnątrzoponowo szybko przenika do krążenia ogólnego, a wchłanianie jest tak szybkie, że przebieg stężenia w osoczu w czasie zbliża się do wartości po podaniu dożylnym i domięśniowym. Po podaniu zewnątrzoponowym 2–6 mg stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest 50–250 razy większe niż w osoczu, a do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika około 4% dawki podanej zewnątrzoponowo. Przez oponę twardą przenika powoli, ze średnim okresem połowicznego wchłaniania ok. 22 minut. Powolny przechod przez oponę i długa obecność w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiadają wolnemu początkowi i długiemu działaniu po podaniu zewnątrzoponowym i podpajęczynówkowym; opioidy bardziej lipofilne, jak diamorfina i petydyna, szybciej wnikają i opuszczają płyn mózgowo-rdzeniowy. Dystrybucja: farmakokinetyka jest liniowa w szerokim zakresie dawek; wiąże się w około 30% z białkami surowicy, a dystrybucja do tkanek jest niewielka (objętość dystrybucji ok. 3 L/kg). rozmieszcza się w całym organizmie, głównie w nerkach, wątrobie, płucach i śledzionie, z mniejszymi stężeniami w mózgu i mięśniach; przez barierę krew-mózg przenika słabiej niż bardziej lipofilne opioidy (np. diamorfina), lecz jest wykrywalna w płynie mózgowo-rdzeniowym; przenika przez łożysko oraz w śladowych ilościach do mleka i potu. Metabolizm i aktywne metabolity: głównym szlakiem jest glukuronidacja do morfiny-3-glukuronidu, a w mniejszym stopniu do morfiny-6-glukuronidu; oba metabolity wydalane są przez nerki. Metabolizm zachodzi także w nerkach oraz w błonie śluzowej jelit. Ilościowo: powstaje głównie morfina-3-glukuronid (ok. 60%) oraz morfina-6-glukuronid (ok. 30%); morfina-6-glukuronid wykazuje działanie agonistyczne wobec receptorów opioidowych, natomiast morfina-3-glukuronid praktycznie nie wiąże się z tymi receptorami; stężenia w osoczu (AUC) morfiny-3-glukuronidu są ok. 8 razy, a morfiny-6-glukuronidu ok. 1,5 raza wyższe niż stężenia samej morfiny. morfina-6-glukuronid uważana jest za współodpowiedzialną za działanie przeciwbólowe, zwłaszcza przy powtarzanych dawkach doustnych, natomiast morfina-3-glukuronid może antagonizować działanie przeciwbólowe i być odpowiedzialna za paradoksalny ból u niektórych pacjentów. inne aktywne metabolity to normorfina, kodeina i eteryczny siarczan morfiny; prawdopodobnie zachodzi krążenie jelitowo-wątrobowe. Okres półtrwania: wynosi ok. 2–2,5 godziny po podaniu doustnym oraz 1,5–2 godziny po podaniu pozajelitowym; po podaniu dożylnym od 1,7 do 4,5 godziny. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi ok. 2 godzin dla morfiny i 2,4–6,7 godziny dla morfiny-3-glukuronidu. Eliminacja: około 90% dawki wydalane jest w postaci metabolitów (morfiny-3-glukuronidu i morfiny-6-glukuronidu), głównie przez nerki, a w mniejszym stopniu z żółcią. do 10% dawki może być ostatecznie wydalone w postaci sprzężonej z żółcią do kału, reszta z moczem, głównie jako koniugaty; ok. 90% całkowitej morfiny wydala się w ciągu 24 godzin, ze śladami w moczu przez 48 godzin lub dłużej. Zaburzenia czynności nerek: w niewydolności nerek dochodzi do kumulacji metabolitów, co może wywoływać działania niepożądane. obserwowano ciężką i przedłużoną depresję oddechową u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; toksyczność przypisywano kumulacji aktywnego metabolitu morfiny-6-glukuronidu. metabolity morfiny kumulują się u takich pacjentów, także poddawanych dializie otrzewnowej; okres półtrwania morfiny-6-glukuronidu ulega wydłużeniu, a jego klirens zmniejszeniu; z metabolitem tym wiązano zatrucie opioidowe i przedłużone działanie opioidu w niewydolności nerek. Dawki należy na ogół zmniejszać u osób w podeszłym wieku lub wyniszczonych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Zaburzenia czynności wątroby: z uwagi na metabolizm wątrobowy zaleca się ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. należy unikać stosowania lub zmniejszyć dawkę ze względu na ryzyko wywołania śpiączki, choć wielu pacjentów z niewydolnością wątroby dobrze toleruje morfinę. W marskości średni okres półtrwania był niemal dwukrotnie dłuższy, a szczytowe stężenia w surowicy niemal trzykrotnie wyższe niż u osób zdrowych po podaniu preparatu doustnego o zmodyfikowanym uwalnianiu; zalecono zmniejszenie dawki preparatów o zmodyfikowanym uwalnianiu i rzadsze ich podawanie u chorych z marskością. istnieją dane, że w marskości glukuronidacja może być względnie oszczędzona w porównaniu z innymi procesami metabolicznymi i że może zachodzić pewien metabolizm pozawątrobowy; ekstrakcja wątrobowa morfiny była upośledzona u chorych z marskością, lecz mniej niż oczekiwano, a eliminacja była zmniejszona przy upośledzeniu przepływu wątrobowego. Osoby w podeszłym wieku: w porównaniu z młodszymi osobami pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym była ok. połowy mniejsza, a klirens osoczowy zmniejszony. Dzieci i noworodki: farmakokinetyka u dzieci uznawana jest za zbliżoną do obserwowanej u dorosłych; w obu grupach po podaniu dożylnym opisywano okres półtrwania ok. 2 godzin. u noworodków klirens jest zwykle zmniejszony, a farmakokinetyka bardziej zmienna; opisywano okresy półtrwania 6,7 i 10 godzin odpowiednio u noworodków donoszonych i wcześniaków, przy czym ok. 80% dawki pozostawało niezwiązane; zmniejszony klirens zależy od wieku ciążowego i masy urodzeniowej, a zdolność do sprzęgania morfiny przez glukuronidację jest u wcześniaków zmniejszona, a u części całkowicie nieobecna.