Moroktokog alfa

Rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII pozbawiony domeny B; lek przeciwkrwotoczny, przeciwkrwotoczny czynnik krzepnięcia krwi VIII (ATC B02BD02). Glikoproteina o masie cząsteczkowej ok. 170 000 Da, zbudowana z 1438 aminokwasów; o cechach funkcjonalnych porównywalnych z endogennym czynnikiem VIII. Mechanizm: w hemofilii A aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona, co uzasadnia leczenie substytucyjne; podany w infuzji czynnik VIII wiąże się z krążącym czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w postać aktywowaną; aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, umożliwiając powstanie skrzepu. Efekt substytucji: wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, czasowe wyrównanie niedoboru i zapobieganie skłonności do krwawień. Podłoże choroby: hemofilia A to sprzężone z płcią, dziedziczne zaburzenie krzepnięcia wywołane zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, prowadzące do obfitych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych – samoistnych lub w następstwie urazu bądź zabiegu chirurgicznego.

Leczenie oraz profilaktyka krwawień w hemofilii A (wrodzonym niedoborze czynnika krzepnięcia VIII); dorośli i dzieci w każdym wieku, w tym noworodki. Nie zawiera czynnika von Willebranda – nieprzydatny w chorobie von Willebranda.

Podanie dożylne, w postaci kilkuminutowej infuzji. Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Dawki dostosowuje się do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W obecności inhibitora może być konieczne podawanie większych dawek lub zastosowanie innego specyficznego postępowania. Dostosowanie dawki ustalonej na podstawie masy ciała może być potrzebne u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Obliczanie dawki: wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana ilość jednostek (j.m.) = masa ciała (kg) × pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) × 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu. Leczenie doraźne – docelowe poziomy czynnika VIII i częstość podawania wg nasilenia: wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej – 20–40%, powtarzać co 12–24 godziny, co najmniej 1 dobę, aż do ustąpienia krwawienia lub zagojenia rany; bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak – 30–60%, powtarzać infuzję co 12–24 godziny przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i krwawienia; krwawienia zagrażające życiu – 60–100%, powtarzać infuzję co 8–24 godziny, aż do ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne: mniejsze zabiegi, w tym usuwanie zębów – 30–60%, co 24 godziny, przez przynajmniej 1 dobę, aż do zagojenia rany; duże zabiegi (przed i po zabiegu) – 80–100%, powtarzać infuzję co 8–24 godziny aż do zagojenia rany, następnie kontynuować co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie 30–60% (j.m./dl). Profilaktyka: w długotrwałym zapobieganiu krwawieniom w ciężkiej hemofilii A zwykle 20–40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne mogą być krótsze odstępy między podaniami lub większe dawki. Dzieci: u młodszych dzieci (w wieku poniżej 6 lat) należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci. Osoby w podeszłym wieku: dawkowanie należy dopasować do indywidualnych potrzeb pacjenta. Uwaga dot. zamiany produktów moroktokogu alfa: z uwagi na różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu kalibrowanego metodą jednoetapowego testu krzepnięcia odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu kalibrowanego metodą substratu chromogennego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - reakcja alergiczna na białko chomika Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, związane ze śladową zawartością białek chomika - wczesne objawy nadwrażliwości: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego, anafilaksja - ryzyko wytworzenia neutralizujących przeciwciał (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII, najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji - możliwa nieskuteczność leczenia u pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora - ryzyko braku odpowiedzi terapeutycznej, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie, objawiające się krwawieniem do stawów docelowych lub nowych - u pacjentów z grupy ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, u których terapia substytucyjna czynnikiem VIII może to ryzyko zwiększać - ryzyko powikłań związanych z cewnikiem do żyły centralnej: zakażenia miejscowe, bakteriemia, zakrzepica w miejscu wprowadzenia

Nie zgłaszano interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi lekami.

Reakcje nadwrażliwości i alergiczne: sporadycznie, mogą obejmować m.in. obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech, a w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs. Immunogenność: wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika VIII u pacjentów z hemofilią A, objawiające się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. Ślady białka chomika w produkcie: bardzo rzadko powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. Bardzo często: inhibicja czynnika VIII (u pacjentów uprzednio nieleczonych); ból głowy; kaszel; ból stawów; gorączka. Często: zawroty głowy; zmniejszenie łaknienia; krwotok; krwiak; wymioty; biegunka; ból brzucha; nudności; pokrzywka; świąd; wysypka; ból mięśni; dreszcze; powikłania dotyczące cewnika; dodatni wynik testu na przeciwciała; dodatni wynik testu na przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII. Niezbyt często (z osobnej kolumny tabeli): inhibicja czynnika VIII (u pacjentów uprzednio leczonych); reakcja anafilaktyczna; neuropatia obwodowa; senność; zaburzenie smaku; tachykardia; kołatanie serca; niedociśnienie tętnicze; zakrzepowe zapalenie żył; uderzenia gorąca; duszność; nadmierne pocenie się; astenia; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; ból w miejscu wstrzyknięcia; stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia. W tej samej kategorii nieprawidłowości laboratoryjne: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginowej i aminotransferazy alaninowej; zwiększone stężenie bilirubiny we krwi; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatyninowej we krwi. Dzieci i młodzież: u dzieci w wieku 7–16 lat obserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu z populacją dorosłych.

Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu na reprodukcję, dlatego brak danych o płodności. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak doświadczeń dotyczących stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią; stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią dopuszczalne tylko w przypadku bezwzględnego wskazania.

Nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wcześniej leczeni pacjenci z hemofilią A: okres półtrwania (t½) ok. 14,8 h (SD 5,6; mediana 12,7), klirens 2,4 ml/h/kg mc., średni czas przebywania w organizmie (MRT) ok. 20,2 h, AUC ok. 19,9 j.m.•h/ml, a odzysk ok. 2,4 j.m./dl zwiększenia FVIII:C na j.m./kg podanego czynnika VIII. Średni odzysk w tygodniu 0 u wcześniej leczonych wynosił 2,4±0,4 j.m./dl na j.m./kg mc. (zakres 1,1–3,8 j.m./dl na j.m./kg mc.). Wcześniej nieleczeni pacjenci: odzysk jest mniejszy, średnio 1,5±0,6 j.m./dl na j.m./kg mc. (zakres 0,2–2,8 j.m./dl na j.m./kg mc.), przy czym stopień odzysku jest stabilny w czasie i wynosi od 1,5 do 1,8 j.m./dl na j.m./kg mc. Średni okres półtrwania w tej populacji oszacowano na 8,0±2,2 godz. Brak zależnych od czasu zmian farmakokinetyki: po wielokrotnym podaniu przez sześć miesięcy stosunki parametrów (odzysk, AUCt, AUC∞) w miesiącu 6. do stanu wyjściowego mieściły się w przedziale równoważności 80–125% przy przedziale ufności 90%, co wskazuje na brak zależnych od czasu zmian właściwości farmakokinetycznych. Dzieci: u dzieci w wieku od 28 dni do poniżej 2 lat wyjściowy odzysk wyniósł 1,32±0,65 j.m./dl na j.m./kg mc. U dzieci w wieku od 6 lat klirens ok. 4,4 ml/h/kg mc., objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 56,4 ml/kg mc., okres półtrwania ok. 9,1±1,9 h.