Nabumeton

Niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ). Wykazuje działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Dokładny mechanizm, podobnie jak innych NLPZ, nie jest w pełni poznany; główny efekt wynika z hamowania syntezy prostaglandyn. Sam w sobie jest prolekiem nieaktywnym farmakologicznie – stosunkowo słaby inhibitor syntezy prostaglandyn, po podaniu doustnym szybko metabolizowany w wątrobie do czynnego metabolitu – kwasu 6-metoksy-2-naftylooctowego (6-MNA), silnie hamującego syntezę prostaglandyn. Czynny metabolit strukturalnie zbliżony do naproksenu. Sugerowano preferencyjne hamowanie cyklooksygenazy-2 (COX-2), jednak znaczenie tego dla profilu działań niepożądanych pozostaje niepewne.

Choroba zwyrodnieniowa stawów; reumatoidalne zapalenie stawów.

Podanie doustne. Dorośli: 1 g na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 2 g na dobę w 2 dawkach podzielonych (rano i wieczorem). Dzieci i młodzież: dane kliniczne ograniczone; nie zalecany u dzieci; nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności w tej grupie wiekowej. Podeszły wiek: zaleca się rozpoczynanie od 500 mg na dobę, co w większości przypadków zapewnia odpowiednie łagodzenie objawów; należy unikać dawek większych niż 1 g na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: dane w ciężkiej niewydolności wątroby ograniczone; biotransformacja nabumetonu do 6-MNA, a następnie 6-MNA do nieaktywnych metabolitów zależy od czynności wątroby i może być zmniejszona w ciężkiej niewydolności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: metabolity wydalane przez nerki; w umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) może być konieczne zmniejszenie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - napad astmy, pokrzywka lub reakcje alergiczne po kwasie acetylosalicylowym lub innych NLPZ w wywiadzie - ciężka niewydolność wątroby - czynne lub nawracające (2 lub więcej epizodów) krwawienie z przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie - III trymestr ciąży - karmienie piersią - ciężka niewydolność serca - czynne krwawienie z naczyń mózgowych lub inne krwawienia Ostrożnie: - u pacjentów w podeszłym wieku (zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego i perforacji) - u pacjentów z chorobą przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) - z czynnym owrzodzeniem lub owrzodzeniem górnego odcinka przewodu pokarmowego w wywiadzie - przy jednoczesnym stosowaniu doustnych kortykosteroidów, leków przeciwzakrzepowych (warfaryna), innych NLPZ, SSRI lub leków przeciwpłytkowych (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel) - z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) - z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny od 30 ml/min do 49 ml/min) - z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby - z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie i (lub) łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca - z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych - z czynnikami ryzyka chorób układu krążenia (hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) przed długotrwałym leczeniem - z zatrzymaniem płynów, nadciśnieniem tętniczym i (lub) niewydolnością serca

Kortykosteroidy: zwiększone ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Podobnie leki przeciwpłytkowe i SSRI – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki przeciwzakrzepowe: NLPZ mogą zwiększać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna i inne leki przeciwzakrzepowe. Wymagana szczególna ostrożność oraz uważne kontrolowanie stanu pacjenta pod kątem objawów związanych z podaniem zbyt dużej dawki. Nie zaleca się równoczesnego stosowania więcej niż jednego leku z grupy NLPZ. Zwiększenie stężenia leków skojarzonych: NLPZ zwykle wchodzą w interakcje, powodując zwiększenie stężenia glikozydów nasercowych, metotreksatu i litu; możliwa hiperkaliemia, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas. Leki hipotensyjne i moczopędne: jednoczesne podawanie z lekami moczopędnymi oraz innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, takimi jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) i antagoniści receptora angiotensyny (ARA), może zmniejszać działanie przeciwnadciśnieniowe. U niektórych pacjentów, np. w podeszłym wieku lub odwodnionych, może to prowadzić do dalszego pogorszenia czynności nerek, włącznie z ostrą niewydolnością nerek; konieczne odpowiednie nawodnienie i regularna kontrola. Leki silnie wiążące się z białkami osocza: przy skojarzeniu z sulfonamidami, pochodnymi sulfonylomocznika lub hydantoiny wymagana szczególna ostrożność i uważne kontrolowanie pod kątem objawów przedawkowania. Bez wpływu na metabolizm i biodostępność nabumetonu: paracetamol, kwas acetylosalicylowy, cymetydyna oraz leki zobojętniające zawierające glin.

Dominują zaburzenia przewodowo-pokarmowe. Najczęściej obserwowane działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego. Często: biegunka, zaparcia, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, nudności, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem gazów. Niezbyt często: owrzodzenie dwunastnicy, krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka, zaburzenia przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, suchość błony śluzowej jamy ustnej. Mogą wystąpić wrzody trawienne, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, niekiedy zakończone zgonem, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Zgłaszano także krwawe wymioty, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej oraz nasilenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna. Krew i układ chłonny – bardzo rzadko: trombocytopenia. Zaburzenia immunologiczne – bardzo rzadko: anafilaksja, reakcje anafilaktoidalne. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często: dezorientacja, nerwowość, bezsenność. Układ nerwowy – niezbyt często: senność, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje. Oko – niezbyt często: zaburzenia widzenia, choroby oczu. Ucho i błędnik – często: szumy uszne, zaburzenia słuchu. Naczynia – często: zwiększenie ciśnienia tętniczego. Układ oddechowy – niezbyt często: duszność, zaburzenia oddychania, krwawienie z nosa; bardzo rzadko: śródmiąższowe zapalenie płuc. Wątroba i drogi żółciowe – bardzo rzadko: niewydolność wątroby, żółtaczka. Skóra i tkanka podskórna – często: wysypka, świąd; niezbyt często: nadwrażliwość na światło, pokrzywka, pocenie się; bardzo rzadko: reakcje pęcherzowe, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, pseudoporfiria, łysienie. Notowano ciężkie niepożądane reakcje skórne (SCAR), w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN), reakcję na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Układ mięśniowo-szkieletowy – niezbyt często: miopatia. Nerki i drogi moczowe – niezbyt często: zaburzenia układu moczowego; bardzo rzadko: niewydolność nerek, zespół nerczycowy. Układ rozrodczy – bardzo rzadko: nadmierne krwawienie miesiączkowe. Zaburzenia ogólne – często: obrzęki; niezbyt często: astenia, zmęczenie; w badaniach diagnostycznych niezbyt często nieprawidłowe wyniki oceniające czynność wątroby. Charakter typowy dla klasy NLPZ: w związku z leczeniem NLPZ zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Przyjmowanie niektórych NLPZ (szczególnie w dużych dawkach i długotrwale) może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych tętnic (np. zawał serca, udar mózgu i zgon).

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u ciężarnych. Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży oraz rozwój zarodka/płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad rozwojowych oraz wytrzewienia po ekspozycji na inhibitor syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży. Bezwzględne ryzyko wad układu sercowo-naczyniowego wzrasta z <1% do ok. 1,5%. Ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem trwania leczenia. Dane zwierzęce: w doświadczeniach na zwierzętach podanie inhibitora syntezy prostaglandyn zwiększało częstość utraty zarodka przed implantacją i po niej oraz obumarcia płodu. U zwierząt otrzymujących inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy zgłaszano zwiększoną częstość różnych wad rozwojowych, w tym sercowo-naczyniowych. I i II trymestr: od 20. tygodnia ciąży możliwe małowodzie wynikające z zaburzeń czynności nerek płodu – może pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po jego przerwaniu. Opisywano zwężenie przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, w większości ustępujące po odstawieniu. Stosowanie w pierwszych dwóch trymestrach należy ograniczyć do sytuacji, gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu/noworodka; u planujących ciążę oraz w I i II trymestrze – najmniejsza skuteczna dawka i możliwie najkrótszy czas leczenia. Po kilkudniowej ekspozycji od 20. tygodnia zaleca się monitorowanie przedporodowe pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego; w razie ich stwierdzenia – odstawienie. III trymestr: przeciwwskazany. Wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wywołać u płodu toksyczne działanie na płuca i serce (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego, nadciśnienie płucne) oraz zaburzenie czynności nerek; pod koniec ciąży u matki i noworodka – wydłużenie czasu krwawienia i działanie przeciwpłytkowe (nawet po bardzo małych dawkach) oraz zahamowanie skurczów macicy z opóźnieniem lub przedłużeniem porodu. Laktacja: przeciwwskazany – przeciwwskazane. Brak danych klinicznych w okresie karmienia piersią; nie wiadomo, czy nabumeton przenika do mleka kobiecego. Czynny metabolit – kwas 6-metoksy-2-naftylooctowy (6-MNA) – przenika do mleka u szczurów. Płodność: stosowanie może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest zalecane u planujących ciążę; u kobiet z trudnościami z zajściem w ciążę lub diagnozowanych z powodu niepłodności należy rozważyć odstawienie.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy oraz dezorientacja, które mogą zaburzać sprawność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Do czasu całkowitego ustąpienia tych objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, jednak we krwi osiąga jedynie śladowe stężenia z powodu szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia). Sam nabumeton jest nieoznaczalny w osoczu – ulega przemianie do głównego czynnego metabolitu, kwasu 6-metoksy-2-naftylooctowego (6-MNA), oraz do nieaktywnych metabolitów. Stężenie maksymalne 6-MNA: po dawkach doustnych 250, 500 i 1000 mg wynosi odpowiednio ok. 10, 24 i 37 µg/ml, osiągane w 3–6 h od podania. Pokarm: przyspiesza wchłanianie, nie zmieniając całkowitej ilości czynnego metabolitu w osoczu. Dystrybucja: ok. 99% 6-MNA związane z białkami osocza (frakcja wolna w zakresie dawek 1–2 g zależy od stężenia całkowitego i wynosi do 0,8%). 6-MNA przenika przez barierę łożyskową, do mleka matki oraz do tkanek zmienionych zapalnie. Względna objętość dystrybucji 6-MNA: 5,3–7,5 l/kg mc. Eliminacja: 6-MNA metabolizowany w wątrobie – metabolity wydalane w postaci wolnej i sprzężonej z kwasem glukuronowym; szlaki obejmują O-metylację i sprzęganie, a ok. 80% dawki wydalane z moczem jako metabolity nieaktywne lub sprzężone, poniżej 1% jako niezmieniony 6-MNA. Z kałem wydalane ok. 10% dawki. Okres półtrwania 6-MNA w osoczu: ok. 24 h; znaczna zmienność międzyosobnicza, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku – średnie wartości w stanie stacjonarnym ok. 22–27 h u młodych dorosłych oraz ok. 25 i 34 h u pacjentów w podeszłym wieku. Niewydolność wątroby: przeciwwskazany w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Początek efektu terapeutycznego: w chorobie zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnym zapaleniu stawów po 1–3 tygodniach leczenia.