Nadroparyna

Heparyna drobnocząsteczkowa otrzymywana przez depolimeryzację standardowej heparyny; poprzez depolimeryzację kwasem azotawym heparyny pozyskanej z błony śluzowej jelita świni. Średnia masa cząsteczkowa ok. 4300, w zakresie 3600–5000. Działanie przeciwzakrzepowe przez oddziaływanie na proteazy serynowe układu krzepnięcia, głównie opóźnianie wytwarzania trombiny i neutralizowanie już wytworzonej trombiny. Duża aktywność anty-Xa (95–130 j.m. AXa/mg) i mała aktywność anty-IIa (<40 j.m. AIIa/mg); stosunek aktywności anty-Xa do anty-IIa (antytrombinowej) mieści się w zakresie 2,5–4,0. W porównaniu ze standardową heparyną: większa aktywność fibrynolityczna, mniej interakcji z płytkami krwi oraz brak istotnego wpływu na wyniki badań krzepnięcia w zwykłych dawkach. Dzięki mniejszemu wiązaniu z komórkami śródbłonka wykazuje dłuższy okres półtrwania i dłuższą osoczową aktywność anty-Xa.

Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej: w chirurgii, w tym ortopedycznej; u pacjentów unieruchomionych z przyczyn niechirurgicznych przy wysokim ryzyku powikłań zakrzepowo-zatorowych – m.in. ciężkie zaostrzenie POChP, niewydolność serca, ciężkie zakażenia. Zapobieganie wykrzepianiu w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Leczenie zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej. Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez załamka Q – w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym.

Droga podania: podskórnie i dożylnie. Przy iniekcji podskórnej zwykle jako miejsce wstrzyknięcia wybiera się ścianę przednio-boczną brzucha, na zmianę po prawej lub lewej stronie; alternatywnym miejscem wstrzyknięcia może być udo. Profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – zabieg chirurgiczny: podskórnie, raz na dobę w dawce 0,3 ml (2 850 j.m. anty-Xa), przez co najmniej 7 dni. Pierwszą dawkę należy podać od 2 do 4 godzin przed zabiegiem. Profilaktykę utrzymuje się przez okres występowania ryzyka, co najmniej do momentu uruchomienia pacjenta. Profilaktyka – ortopedyczny zabieg chirurgiczny: podskórnie; pierwsza dawka 12 godzin przed zabiegiem, druga 12 godzin po jego zakończeniu. Kolejne dawki raz na dobę dostosowuje się do masy ciała wg przelicznika 38 j.m. anty-Xa/kg mc., zwiększonego o 50% od czwartego dnia po zabiegu. Leczenie kontynuowane przez co najmniej 10 dni. Profilaktyka u pacjentów niepoddawanych zabiegom chirurgicznym, przy wysokim ryzyku powikłań zakrzepowo-zatorowych: podskórnie, dawka dostosowana do masy ciała. Czas trwania profilaktyki ustala się w oparciu o ocenę ryzyka incydentu zakrzepowo-zatorowego. Zapobieganie wykrzepianiu w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy: dawka ustalana indywidualnie dla każdego pacjenta, z uwzględnieniem warunków technicznych hemodializy. Podawana zazwyczaj w jednorazowej dawce do linii tętniczej zestawu hemodializacyjnego na początku zabiegu. U pacjentów bez zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia dawkę początkową dostosowuje się do masy ciała. U pacjentów, u których ryzyko wystąpienia krwawienia jest większe, dawkę ustaloną w oparciu o masę ciała zmniejsza się o połowę. W przypadku zabiegów trwających dłużej niż 4 godziny podczas zabiegu można podać dodatkową mniejszą dawkę. Dawki podawane przed kolejnymi zabiegami hemodializy dostosowuje się w oparciu o wynik uzyskany po podaniu w czasie poprzedniego zabiegu. Leczenie zakrzepicy żył głębokich z towarzyszącą zatorowością płucną lub bez: podskórnie, dwa razy na dobę (co 12 godzin), zazwyczaj przez okres 10 dni. Dawka dostosowana do masy ciała wg przelicznika 86 j.m. anty-Xa/kg mc. Leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi rozpoczyna się jak najszybciej, o ile nie są przeciwwskazane; nie przerywa się podawania nadroparyny do uzyskania docelowych wartości INR. Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez załamka Q: podskórnie, 2 razy na dobę (co 12 godzin), w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym stosowanym w dawce do 325 mg na dobę. Leczenie trwa zwykle 6 dni. Pierwszą dawkę podaje się we wstrzyknięciu dożylnym (bolus), kolejne podskórnie. Dawka dostosowana do masy ciała wg przelicznika 86 j.m. anty-Xa/kg mc. Nie stosuje się dawki większej niż 1 ml. U pacjentów z masą ciała poniżej 50 kg stosuje się dawkę 0,4 ml. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nadroparyny wapniowej u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku: uwzględnić możliwość zaburzenia czynności nerek. Ocenić czynność nerek przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio dostosować dawkę. Zaburzenie czynności nerek: przy łagodnym zaburzeniu (klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min) nie jest wymagane zmniejszenie dawki. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min) dawkę zmniejsza się o 25 do 33%. Przeciwwskazana u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny drobnocząsteczkowe - małopłytkowość zależna od nadroparyny w wywiadzie - czynne krwawienie lub zwiększone ryzyko krwawienia w przebiegu zaburzeń hemostazy, z wyjątkiem zależnych od rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) niewywołanego heparyną - zmiany organiczne grożące krwawieniem, w tym czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy - krwotoczny incydent naczyniowo-mózgowy - ostre zakaźne zapalenie wsierdzia - ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w leczeniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego bez załamka Q - znieczulenie regionalne do zabiegów planowych u pacjentów otrzymujących heparynę w dawkach leczniczych, nie zaś profilaktycznych Ostrożnie: - zaburzenie czynności wątroby - ciężkie nadciśnienie tętnicze - choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub inne zmiany organiczne grożące krwawieniem w wywiadzie - zaburzenia naczyniowe naczyniówki i siatkówki oka - niedawno przebyta operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oka - zaburzenie czynności nerek ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia, gdyż nadroparyna jest wydalana głównie przez nerki, co zwiększa jej całkowity wpływ na organizm - podeszły wiek, z oceną czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia - ryzyko hiperkaliemii u pacjentów z cukrzycą, przewlekłym zaburzeniem czynności nerek lub wcześniej występującą kwasicą metaboliczną - jednoczesne znieczulenie zewnątrzoponowe i (lub) rdzeniowe, ze względu na rzadkie ryzyko krwiaka nadtwardówkowego lub rdzeniowego skutkującego długotrwałym lub trwałym porażeniem - jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego, innych salicylanów, NLPZ i leków przeciwpłytkowych ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia - nadwrażliwość na lateks, który może zawierać osłonka igły ampułko-strzykawki, mogący wywołać ciężkie reakcje alergiczne

Kwas acetylosalicylowy (lub inne salicylany), niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz leki przeciwpłytkowe mogą zwiększać ryzyko krwawienia – skojarzeń tych należy unikać. Ostrożność wskazana przy równoczesnym podawaniu doustnych leków przeciwzakrzepowych, glikokortykosteroidów o działaniu ogólnym oraz dekstranów. Przy rozpoczynaniu leczenia doustnym lekiem przeciwzakrzepowym nadroparynę kontynuuje się do czasu ustabilizowania docelowej wartości INR. W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału bez załamka Q dopuszczalne jest łączenie z kwasem acetylosalicylowym w dawce do 325 mg na dobę.

Bardzo często: rozległe krwiaki w miejscu wstrzyknięcia; niekiedy pojawiają się twarde grudki, niezwiązane z krystalizacją heparyny, ustępujące po kilku dniach. Często: odczyny w miejscu wstrzyknięcia; przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz. Rzadko: małopłytkowość (w tym indukowana heparyną) oraz trombocytoza; wysypka, pokrzywka, rumień, świąd; zwapnienie w miejscu wstrzyknięcia, częstsze u pacjentów z zaburzeniami gospodarki wapniowo-fosforanowej, m.in. w przewlekłej niewydolności nerek. Bardzo rzadko: eozynofilia, przemijająca po odstawieniu leczenia; reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcje skórne) oraz reakcja rzekomoanafilaktyczna; przemijająca hiperkaliemia w mechanizmie indukowanego heparyną hamowania wydzielania aldosteronu, zwłaszcza w grupach ryzyka; priapizm; martwica skóry, zwykle w miejscu wstrzyknięcia. Częstość nieznana: ból głowy, migrena.

Badania na zwierzętach nie ujawniły działania teratogennego ani toksycznego na płód heparyn drobnocząsteczkowych; jednak dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przenikania nadroparyny wapniowej przez łożysko. Z tego względu nie zaleca się stosowania w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści terapeutyczne przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Laktacja: ograniczone – wobec braku wystarczających danych dotyczących przenikania nadroparyny do mleka ludzkiego nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu nadroparyny na płodność.

Brak danych dotyczących wpływu nadroparyny wapniowej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Niskocząsteczkowa heparyna otrzymywana przez depolimeryzację heparyny z błony śluzowej jelit świni z użyciem kwasu azotawego. Średnia masowo masa cząsteczkowa wynosi 3600–5000, z wartością charakterystyczną 4300. Eliminacja: wydalana głównie przez nerki. Parametry kinetyczne ocenia się przede wszystkim na podstawie zmian aktywności biologicznej (anty-Xa), a nie oznaczania stężeń w osoczu, wobec czego nie ma wiarygodnych danych o metabolizmie. Wchłanianie i półtrwanie: po podaniu podskórnym maksymalna aktywność anty-Xa w osoczu po ok. 3 h. Po wielokrotnym podaniu podskórnym okres półtrwania ok. 8–10 h. Aktywność anty-Xa (>0,05 j.m./ml) utrzymuje się co najmniej 18 h od wstrzyknięcia. Biodostępność praktycznie całkowita (ok. 88%). Niewydolność nerek: eliminacja wydłużona; dawki mogą wymagać zmniejszenia w umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu. Wykazano zależność klirensu nadroparyny od klirensu kreatyniny. W umiarkowanym zaburzeniu (klirens kreatyniny 36–43 ml/min) AUC i okres półtrwania zwiększone odpowiednio o 52% i 39% względem zdrowych ochotników, a średni klirens osoczowy zmniejszony do 63% wartości prawidłowych. W ciężkim zaburzeniu (klirens kreatyniny 10–20 ml/min) AUC i okres półtrwania zwiększone odpowiednio o 95% i 112%, z klirensem osoczowym zmniejszonym o 50% względem prawidłowej czynności nerek. U chorych z ciężkim zaburzeniem (klirens kreatyniny 3–6 ml/min) poddawanych hemodializie AUC i okres półtrwania zwiększone odpowiednio o 62% i 65%, a klirens osoczowy zmniejszony do 67% wartości u chorych z prawidłową czynnością nerek. Podeszły wiek: czynność nerek zmniejsza się z wiekiem, dlatego eliminacja u osób w podeszłym wieku jest zmniejszona; należy uwzględnić możliwość zaburzenia czynności nerek. Niewydolność wątroby: brak szczegółowych danych; wymagana ostrożność, ponieważ w badaniach klinicznych opisywano pojedyncze, na ogół przemijające przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz.