Naldemedyna

Antagonista receptorów opioidowych działający obwodowo; leki stosowane w zaparciach; kod ATC A06AH05. Naldemedyna hamuje wiązanie opioidów z receptorami opioidowymi mu, delta i kappa. Działa obwodowo jako antagonista receptorów opioidowych mu w tkankach takich jak żołądek i jelita, osłabiając wywoływane przez opioidy zaparcia bez wpływu na ośrodkowe działanie opioidów w OUN. Chemia i ograniczenie penetracji do OUN: pochodna naltreksonu z dodanym łańcuchem bocznym, który zwiększa masę cząsteczkową i polarność powierzchni cząsteczki, ograniczając zdolność przenikania przez barierę krew-mózg. Przy zalecanej dawce przenikanie do OUN jest znikome. Dodatkowo jest substratem glikoproteiny P – transportera wypływu – co również zmniejsza penetrację do OUN. Efekt kliniczny: zapobieganie zaparciom indukowanym opioidami bez osłabiania ośrodkowego działania przeciwbólowego.

Zaparcia indukowane opioidami u dorosłych, u których wcześniej stosowano środki przeczyszczające.

Podanie doustne. Zalecana dawka to 200 µg (jedna tabletka) raz na dobę. Przyjmowana raz na dobę, w czasie posiłku lub między posiłkami; o dowolnej porze dnia, przy czym zaleca się przyjmowanie każdego dnia o tej samej porze. Można stosować w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich. Rozpoczęcie leczenia nie wymaga zmiany schematu podawania leków przeciwbólowych. Konieczne przerwanie stosowania w razie zaprzestania podawania opioidowych leków przeciwbólowych. Osoby w podeszłym wieku: nie jest konieczne dostosowanie dawki powyżej 65 lat. Ostrożnie przy rozpoczynaniu leczenia u pacjentów w wieku 75 lat i starszych, z uwagi na ograniczone doświadczenie. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowania dawki; obserwacja kliniczna przy rozpoczynaniu leczenia w ciężkim zaburzeniu czynności nerek, ze względu na ograniczone doświadczenie. Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w nasileniu łagodnym do umiarkowanego; nie zaleca się stosowania w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności do 18 lat – brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozpoznana lub podejrzewana niedrożność bądź perforacja przewodu pokarmowego - podwyższone ryzyko nawrotowej niedrożności przewodu pokarmowego Ostrożnie: - stany zwiększające ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, np. choroba uchyłkowa, nowotwory złośliwe przewodu pokarmowego lub przerzuty do otrzewnej - schorzenia osłabiające integralność ścian przewodu pokarmowego, np. choroba wrzodowa, zespół Ogilviego, nowotwór złośliwy przewodu pokarmowego, choroba Leśniowskiego-Crohna - przerwanie bariery krew-mózg, np. pierwotne nowotwory mózgu, przerzuty do OUN, stany zapalne, czynne stwardnienie rozsiane, zaawansowana choroba Alzheimera, ze względu na ryzyko zespołu odstawienia opioidów lub osłabienia działania przeciwbólowego - niedawny (do 3 miesięcy) zawał serca, udar lub przemijający napad niedokrwienny - ciężkie zaburzenia czynności nerek, wymagające monitorowania klinicznego przy rozpoczynaniu leczenia - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, u których stosowanie nie jest zalecane - leczenie opioidami w dobowej dawce przekraczającej równoważnik 400 mg morfiny - zaparcia wywołane częściowymi agonistami receptora opioidowego mu, np. buprenorfiną - jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A, np. itrakonazolem, ketokonazolem, rytonawirem, indynawirem, sakwinawirem, telitromycyną, klarytromycyną lub sokiem grejpfrutowym - jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, np. zielem dziurawca, ryfampicyną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi induktorami CYP3A, np. efawirenzem, wymagające monitorowania

Metabolizm głównie przez CYP3A, z udziałem UGT1A3; substrat glikoproteiny P. Inhibitory CYP3A: itrakonazol, silny inhibitor CYP3A, 2,9-krotnie zwiększa ekspozycję na naldemedynę, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A: sok grejpfrutowy, itrakonazol, ketokonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna, klarytromycyna. Jeśli nie można ich uniknąć – monitorować w kierunku działań niepożądanych. Umiarkowane inhibitory CYP3A (np. flukonazol) mogą zwiększać stężenie naldemedyny w osoczu – konieczna obserwacja w kierunku działań niepożądanych. Łagodne inhibitory CYP3A nie stwarzają ryzyka interakcji. Induktory CYP3A: ryfampicyna, silny induktor CYP3A, znacząco zmniejsza ekspozycję na naldemedynę – o 83%. Niezalecane jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A: ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina. Wpływu umiarkowanych induktorów CYP3A (np. efawirenz) nie określono – konieczne monitorowanie. Inhibitory glikoproteiny P: silne inhibitory P-gp (np. cyklosporyna) mogą zwiększać stężenie naldemedyny w osoczu – obserwować w kierunku działań niepożądanych.

Najczęstsze dotyczą przewodu pokarmowego. Ból brzucha, biegunka, nudności i wymioty były najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi; większość miała nasilenie łagodne do umiarkowanego i ustępowała w trakcie leczenia. W zaparciach indukowanych opioidami u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym: bóle brzucha (7,8%), biegunka (5,9%), nudności (3,6%) i wymioty (1,1%). W zaparciach indukowanych opioidami u pacjentów z chorobą nowotworową dominowały biegunka (24,5%) i ból brzucha (3,9%). Wg klasyfikacji układów i częstości: Zaburzenia żołądka i jelit – często: biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty; rzadko: perforacja przewodu pokarmowego (u pacjentów z chorobą nowotworową bardzo często: biegunka; często: ból brzucha; częstość nieznana: perforacja przewodu pokarmowego). Zaburzenia układu immunologicznego – rzadko: nadwrażliwość; w badaniach klinicznych zgłoszono jedno zdarzenie ciężkiej reakcji nadwrażliwości. Pacjent wrócił do zdrowia po wyłączeniu z badania. Zaburzenia ogólne – zespół odstawienia opioidów (niezbyt często). U pacjentów z chorobą nowotworową opisywany jako niezbyt często. Zespół odstawienia opioidów zdefiniowano jako co najmniej trzy działania niepożądane potencjalnie związane z odstawieniem opioidów, występujące w tym samym dniu i nie związane wyłącznie z przewodem pokarmowym. Objawy obejmowały m.in. nadmierną potliwość, dreszcze, wzmożone łzawienie, uderzenia gorąca, gorączkę, kichanie, odczuwanie zimna, ból brzucha, biegunki, nudności, wymioty, ból stawów, ból mięśni i tachykardię. Ciężkie/poważne przypadki: u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym i zaparciami indukowanymi opioidami odnotowano jeden poważny przypadek bólu brzucha i jeden poważny przypadek nudności. U pacjentów z chorobą nowotworową i zaparciami indukowanymi opioidami odnotowano dwa poważne przypadki biegunki.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ze względu na niecałkowicie wykształconą barierę krew-mózg płodu stosowanie w ciąży może wywołać zespół odstawienia opioidów u płodu. Nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety tego wymaga. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy naldemedyna ani jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. W badaniach na szczurach wykazano przenikanie do mleka. Teoretycznie możliwe jest wywołanie zespołu odstawienia opioidów u karmionego piersią noworodka, którego matka przyjmuje agonistę receptora opioidowego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Nie powinna być stosowana w okresie karmienia piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na szczurach nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na płodność ani zdolność reprodukcyjną samic i samców.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: t_max ok. 0,75 h po podaniu na czczo. Całkowita biodostępność szacowana na 20–56%. Pokarm nie wpływa istotnie klinicznie – obniża C_max o 35% i wydłuża t_max z 0,75 h na czczo do 2,5 h po posiłku, bez znaczącego wpływu na AUC; można przyjmować w czasie posiłku lub między posiłkami. Dystrybucja: silnie wiąże się z białkami surowicy, głównie z albuminą, w mniejszym stopniu z α1-kwaśną glikoproteiną i γ-globuliną; średni odsetek związania ok. 93,2%. Pozorna objętość dystrybucji ok. 155 l. Metabolizm: głównie przez CYP3A do nor-naldemedyny, z niewielkim udziałem UGT1A3 (powstaje naldemedyna 3-G). Głównym metabolitem w osoczu jest nor-naldemedyna (ekspozycja ok. 9–13% ekspozycji naldemedyny); naldemedyna 3-G to metabolit pomniejszy (<3% ekspozycji naldemedyny). W przewodzie pokarmowym ulega przecięciu do benzamidyny i kwasu naldemedynokarboksylowego. Potencjał interakcji metabolicznych: w stężeniach klinicznych nie hamuje głównych izoenzymów CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A, CYP4A11) ani transporterów OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, glikoproteiny P, MATE1, MATE2-K, BSEP; nie indukuje istotnie CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4, w związku z czym nie oczekuje się zmiany farmakokinetyki jednocześnie podawanych substratów tych enzymów i transporterów. Eliminacja: pozorny końcowy okres półtrwania ok. 11 h, pozorny klirens całkowity (CL/F) 8,4 l/h. Ok. 20% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej. C_max i AUC rosną niemal proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,1–100 mg; niewielka akumulacja (1–1,3-krotna) po dawkach wielokrotnych raz na dobę przez 10 dni. Populacje szczególne: wiek, płeć, masa ciała i rasa nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę. Nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka podobna u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializy oraz u osób z prawidłową czynnością nerek. Stężenia w osoczu w schyłkowej niewydolności nerek były podobne przed i po hemodializie, co wskazuje, że naldemedyna nie jest usuwana w czasie hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka podobna przy łagodnych (klasa A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanych (klasa B) zaburzeniach czynności wątroby oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby; nie oceniono wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).