Naltrekson

Swoisty antagonista opioidowy o znikomej aktywności agonistycznej; o działaniu zbliżonym do naloksonu, lecz silniejszy i o dłuższym czasie działania. Mechanizm oparty na stereospecyficznym, kompetytywnym wiązaniu z receptorami opioidowymi zlokalizowanymi głównie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym; znosi działanie opioidów egzogennych, blokując im dostęp do receptorów. Leczenie nie wywołuje uzależnienia fizycznego ani psychicznego; nie występuje tolerancja na antagonistyczne działanie wobec receptora opioidowego. W uzależnieniu od opioidów: długo działający, nieuzależniający antagonista; blokuje euforyzujące działanie opioidów, jednak nie znosi głodu narkotyku. Nie wywołuje niechęci do przyjmowania opioidów ani negatywnej reakcji po ich przyjęciu, dlatego nie działa na wzór disulfiramu. W chorobie alkoholowej: mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony; przypuszcza się istotną rolę interakcji z endogennym układem opioidowym; wg hipotezy spożywanie alkoholu jest nasilane przez stymulację tego układu przez alkohol. Wydaje się skuteczniejszy w ograniczaniu ilości spożywanego alkoholu niż w uzyskiwaniu pełnej abstynencji; może zmniejszać przyjemność związaną z piciem, prawdopodobnie blokując działanie endorfin uwalnianych wskutek spożycia alkoholu. Głównym efektem u osób uzależnionych od alkoholu jest zmniejszenie ryzyka nawrotu niekontrolowanych epizodów upijania się po spożyciu ograniczonej ilości alkoholu, co daje szansę przerwania mechanizmu pozytywnych wzmocnień prowadzących do pełnego nawrotu i utraty kontroli. Zmniejsza potrzebę napicia się alkoholu („pragnienie”) zarówno w czasie abstynencji, jak i po spożyciu alkoholu, co obniża ryzyko pełnego nawrotu u abstynentów i nie-abstynentów. Nie wywołuje niechęci do spożywania alkoholu ani negatywnej reakcji po jego przyjęciu na wzór disulfiramu. Główny metabolit: 6-β-naltreksol, który również może wykazywać słabą aktywność antagonistyczną wobec receptorów opioidowych.

Uzależnienie od opioidów: u dorosłych, jako leczenie wspomagające w kompleksowym postępowaniu leczniczym obejmującym porady psychologiczne, u pacjentów uzależnionych od opioidów poddawanych detoksykacji. Uzależnienie od alkoholu: wspomaganie utrzymania abstynencji w leczeniu uzależnienia od alkoholu. W ramach ogólnego programu leczenia alkoholizmu – zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby oraz ograniczenie potrzeby napicia się alkoholu („pragnienie").

Leczenie naltreksonem powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez odpowiednio wykwalifikowanych specjalistów; zgodnie z krajowymi wytycznymi terapię powinien rozpoczynać i nadzorować wyłącznie lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów uzależnionych od alkoholu. Uzależnienie od opioidów: dawka początkowa chlorowodorku naltreksonu wynosi 25 mg (pół tabletki). Następnie stosuje się dawkę standardową – jedna tabletka na dobę (50 mg chlorowodorku naltreksonu na dobę). Leczenie rozpoczyna się od małej dawki, zgodnie ze schematem leczenia indukcyjnego. W celu uzupełnienia pominiętej dawki podaje się jedną tabletkę na dobę, aż do nadejścia czasu przyjęcia kolejnej dawki standardowej. Uzależnienie od alkoholu: dawka pomocna w utrzymaniu abstynencji wynosi 50 mg na dobę (1 tabletka). Dawka maksymalna: dawki większe niż 150 mg nawet tylko w ciągu jednej doby mogą nasilić działania niepożądane i dlatego nie są zalecane. Alternatywny schemat 3 dawek tygodniowo (dla poprawy dostosowania się do dawkowania): 2 tabletki (100 mg chlorowodorku naltreksonu) w poniedziałek i w środę oraz 3 tabletki (150 mg chlorowodorku naltreksonu) w piątek. Czas trwania: ze względu na uzupełniający charakter terapii i indywidualny przebieg powrotu do zdrowia nie można ustalić zaleceń co do czasu trwania leczenia; należy rozważyć trzymiesięczne leczenie początkowe, konieczne może być jednak długoterminowe podawanie. Skuteczność udowodniono w badaniach z grupą kontrolną w okresie do 12 miesięcy. Dzieci i młodzież: nie należy podawać poniżej 18 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych klinicznych; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania u dzieci. Osoby w podeszłym wieku: brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie. Zaburzenia wątroby i (lub) nerek: przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby i (lub) nerek. W niewielkich lub umiarkowanych zaburzeniach wątroby i (lub) nerek stosować z dużą ostrożnością i pod ścisłym nadzorem; należy rozważyć dostosowanie dawkowania. Sposób podania: doustnie, tabletki przyjmowane z płynem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie zaburzenia czynności nerek - ciężkie zaburzenia czynności wątroby oraz ostre zapalenie wątroby - niewydolność wątroby - czynne uzależnienie od opioidów bez zaprzestania ich przyjmowania, z uwagi na ryzyko zespołu odstawiennego - dodatni wynik testu na obecność opioidów lub dodatni wynik testu prowokacji naloksonem - jednoczesne stosowanie leków zawierających opioidy - jednoczesne przyjmowanie opioidowych leków przeciwbólowych - jednoczesne stosowanie metadonu Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby lub nerek, ze względu na wątrobowy metabolizm i nerkowe wydalanie - trzykrotne zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy w stosunku do wartości prawidłowych - nadużywanie alkoholu, częste współistnienie zaburzeń czynności wątroby - otyłość i podeszły wiek przy dawkach większych niż zalecane, z ryzykiem nieprawidłowych wyników prób wątrobowych - współistniejąca depresja i podwyższone ryzyko samobójstw u osób uzależnionych, którego leczenie nie eliminuje - konieczność podania opioidów przeciwbólowo lub do znieczulenia w stanach nagłych, z silniejszą i dłuższą depresją oddechową oraz działaniem na krążenie - okres po zakończeniu leczenia, ze zwiększoną wrażliwością na opioidy

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z pochodnymi opioidowymi – lekami przeciwbólowymi, przeciwkaszlowymi oraz stosowanymi w leczeniu substytucyjnym. Należy unikać jednoczesnego stosowania naltreksonu z lekami zawierającymi opioidy. Stosowania należy unikać u osób przyjmujących opioidy leczniczo lub nadużywających ich, ponieważ może dojść do wywołania ostrego zespołu odstawiennego. Objawy odstawienia mogą pojawić się w ciągu 5 minut i utrzymywać do 48 godzin. Przy leczeniu substytucyjnym metadonem istnieje ryzyko wystąpienia objawów z odstawienia. Gdy konieczna jest analgezja, potrzebne są większe niż zwykle dawki opioidów, przy zwiększonym ryzyku depresji oddechowej i innych działań niepożądanych. Po zakończeniu leczenia pacjenci mogą być bardziej wrażliwi na leki zawierające opioidy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami przeciwnadciśnieniowymi o działaniu ośrodkowym (alfa-metyldopa). Ostrożność zalecana przy jednoczesnym podawaniu z neuroleptykami, barbituranami, pochodnymi benzodiazepiny, lekami przeciwlękowymi innymi niż pochodne benzodiazepiny (np. meprobamat), lekami nasennymi, przeciwdepresyjnymi o działaniu uspokajającym (amitryptylina, doksepina, mianseryna, trimipramina), przeciwhistaminowymi lekami działającymi na receptory H1 o działaniu uspokajającym oraz neuroleptykami (droperidol). Zgłaszano przypadki letargu i senności po jednoczesnym zastosowaniu naltreksonu i tiorydazyny. Naltrekson znacznie podnosi stężenie akamprozatu w osoczu. Interakcji z innymi środkami psychofarmakologicznymi (np. disulfiramem, amitryptyliną, doksepiną, litem, klozapiną, benzodiazepinami) nie badano. Ryzyko hepatotoksyczności może potencjalnie wzrastać przy stosowaniu z disulfiramem, dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie, gdy naltrekson podawany jest z disulfiramem. Nie opisano dotąd interakcji między kokainą a chlorowodorkiem naltreksonu. Interakcje między naltreksonem a alkoholem nie są znane. Ani chlorowodorek naltreksonu, ani jego aktywny metabolit 6-beta-naltreksol nie są metabolizowane przez enzymy ludzkiego cytochromu P450, wobec czego mało prawdopodobne jest, aby leki hamujące lub pobudzające enzymy cytochromu P450 wpływały na jego właściwości farmakokinetyczne.

Zaburzenia psychiczne i OUN: bardzo często nerwowość, lęk, bezsenność; ból głowy, niepokój zwłaszcza ruchowy. Często drażliwość, zaburzenia afektywne; zawroty głowy; często również przygnębienie, zmiany nastroju, a także dreszcze i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Niezbyt często omamy, splątanie, przygnębienie, depresja, paranoja, dezorientacja, koszmary, pobudzenie, zaburzenia popędu płciowego, niezwykłe sny; drżenie, senność; niezbyt często również spadek libido. Rzadko myśli samobójcze, próby samobójcze; rzadko także zaburzenia mowy. Bardzo rzadko euforia. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często ból brzucha, nudności, wymioty; często biegunka, zaparcie; niezbyt często wzdęcie z oddawaniem wiatrów, hemoroidy, wrzody, suchość w jamie ustnej. Bardzo często również skurcz brzucha oraz nudności lub skłonność do wymiotów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból stawów i mięśni; niezbyt często ból pachwin; bardzo rzadko rozpad mięśni prążkowanych. Opisano bezobjawową rabdomiolizę u pacjenta otrzymującego naltrekson; stan ustąpił po odstawieniu naltreksonu. Zaburzenia serca i naczyniowe: często częstoskurcz, kołatania serca, nieprawidłowości w EKG; niezbyt często zmiany ciśnienia tętniczego, nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza twarzy. Zaburzenia układu oddechowego: często ból w klatce piersiowej; niezbyt często przekrwienie nosa, dyskomfort w obrębie nosa, wodnisty wyciek z nosa, kichanie, choroby jamy ustnej i gardła, zwiększone ślinienie, choroby zatok, duszność, dysfonia, kaszel, ziewanie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często choroby wątroby, podwyższone stężenia bilirubiny, zapalenie wątroby; podczas leczenia możliwe jest podwyższenie aktywności aminotransferaz, po zakończeniu przyjmowania aktywność aminotransferaz powraca do wartości początkowych w ciągu kilku tygodni. Duże dawki mogą wywołać uszkodzenie hepatocytów. Zaburzenia oka: często nasilone łzawienie; niezbyt często nieostre widzenie, podrażnienie i obrzęk oka, światłowstręt, zmęczenie lub ból oka, niedomoga widzenia barw. Zaburzenia ucha: niezbyt często dyskomfort, ból ucha, szum w uszach, zawrót głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia skóry: często wysypka; niezbyt często łojotok, świąd, trądzik, łysienie. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często częstomocz, trudności w oddawaniu moczu. Zaburzenia układu rozrodczego: często opóźniony wytrysk nasienia, zaburzenia erekcji, zaburzenia popędu płciowego. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często uogólnione powiększenie węzłów chłonnych; rzadko idiopatyczna plamica małopłytkowa. Zakażenia: niezbyt często opryszczka wargowa, grzybica stóp. Zaburzenia metabolizmu: często zmniejszenie apetytu; niezbyt często zwiększenie łaknienia, utrata masy ciała, przyrost masy ciała. Zaburzenia ogólne: bardzo często astenia; często pragnienie, zwiększona energia, dreszcze, nadmierna potliwość; niezbyt często zwiększenie łaknienia, utrata masy ciała, przyrost masy ciała, gorączka, ból, uczucie zimna w kończynach, uderzenia gorąca. Część działań niepożądanych może wiązać się z zespołem odstawienia opioidów. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: przy podaniu domięśniowym opisywano odczyny w miejscu iniekcji, w tym ropnie i martwicę tkanek.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, jednak dane są niewystarczające do ustalenia znaczenia klinicznego tego wpływu, a potencjalne zagrożenie u ludzi nie jest znane. Dopuszczalne stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy według uznania lekarza prowadzącego potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. U ciężarnych uzależnionych od alkoholu, otrzymujących długookresowe lub substytucyjne leczenie opioidami, bądź uzależnionych od opioidów, stwarza ryzyko wystąpienia objawów ostrego zespołu odstawienia z możliwymi poważnymi następstwami dla matki i płodu. W przypadku przepisania leków przeciwbólowych zawierających opioidy należy przerwać podawanie naltreksonu. Laktacja: brak danych klinicznych dotyczących stosowania w okresie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy naltrekson lub 6-beta-naltreksol przenika do mleka ludzkiego. Podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może zaburzać sprawność psychiczną i fizyczną, dlatego zaleca się unikanie potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak kierowanie pojazdami lub obsługa maszyn.

Po podaniu doustnym chlorowodorek naltreksonu jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu godziny. Podlega efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Może podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Metabolizm wątrobowy: hydroksylacja przede wszystkim do głównego czynnego metabolitu, jakim jest 6-beta-naltreksol, a w mniejszym stopniu do 2-hydroksy-3-metoksy-6-beta-naltreksolu. Główny metabolit, 6-β-naltreksol, może również wykazywać słabą aktywność antagonisty opioidowego. Wiązanie z białkami osocza ok. 21%; stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym 8,55 mg/ml. Maksymalne stężenia naltreksonu i 6-β-naltreksolu osiągane w ok. 1 h; wiązanie z białkami osocza ok. 20% w dawkach terapeutycznych. Okres półtrwania naltreksonu w surowicy ok. 4 h, a 6-beta-naltreksolu 13 h. Eliminacja głównie nerkowa. Ok. 60% dawki doustnej wydalane w ciągu 48 h w postaci glukuronianu 6-beta-naltreksolu i naltreksonu. Mniej niż 1% dawki doustnej wydalane w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby: stosować ostrożnie; przeciwwskazany w ostrym zapaleniu wątroby lub niewydolności wątroby. Zalecane regularne monitorowanie czynności wątroby. U pacjentów z marskością wątroby obserwowano pięcio- do dziesięciokrotnie większe stężenie chlorowodorku naltreksonu w surowicy. W marskości wątroby dostępność układowa naltreksonu istotnie zwiększona, zwłaszcza w chorobie niewyrównanej. Zaburzenia czynności nerek: stosować ostrożnie. Duże dawki mogą powodować uszkodzenie hepatocytów.