Natalizumab

Przeciwciało monoklonalne o działaniu immunosupresyjnym; selektywny inhibitor cząsteczek adhezyjnych wiążący się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, ulegającą znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Mechanizm molekularny: swoiste wiązanie z integryną α4β1, blokujące jej interakcję z receptorem – cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) oraz ligandami: osteopontyną i alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny (segment łączący 1, CS-1); blokowanie interakcji integryny α4β7 z adresyną – cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCAM-1). Zakłócenie tych interakcji zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej. Dalszy mechanizm: supresja reakcji zapalnych w zmienionych chorobowo tkankach poprzez hamowanie interakcji leukocytów wykazujących ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych, co hamuje dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. W stwardnieniu rozsianym: zmiany powstają po przeniknięciu aktywowanych limfocytów T przez barierę krew–mózg, a migracja leukocytów przez tę barierę obejmuje interakcję cząsteczek adhezyjnych na powierzchni komórek zapalnych i komórek śródbłonka ściany naczynia. W warunkach prawidłowych VCAM-1 nie występuje w przestrzeni śródmiąższowej mózgu, jednak w obecności cytokin prozapalnych dochodzi do jej nadmiernej ekspresji na komórkach śródbłonka i prawdopodobnie na komórkach glejowych w pobliżu miejsca zapalenia. Interakcje α4β1 z VCAM-1, CS-1 i osteopontyną pośredniczą w silnym przyleganiu i migracji leukocytów do przestrzeni śródmiąższowej mózgu, podtrzymując kaskadę zapalną w OUN. Zablokowanie tych interakcji zmniejsza aktywność zapalną w mózgu, hamuje rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej i ogranicza tworzenie oraz powiększanie się ognisk chorobowych. Farmakodynamika: szacunkowe EC50 wiązania z integryną α4β1 wynosi 2,04 mg/l wg populacyjnego modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego.

Modyfikacja przebiegu ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS) o dużej aktywności – w monoterapii u dorosłych pacjentów. Kwalifikujące grupy: pacjenci z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (DMT); pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.

Dawka wynosi 300 mg co 4 tygodnie. W postaci dożylnej podawana we wlewie raz na 4 tygodnie. Przy podaniu podskórnym zalecana dawka to 300 mg co 4 tygodnie; ponieważ każda ampułko-strzykawka zawiera 150 mg, podaje się dwie ampułko-strzykawki. Podanie dożylne: roztwór, po uprzednim rozcieńczeniu, podaje się przez około 1 godzinę. Nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu. W trakcie infuzji oraz przez 1 godzinę po jej zakończeniu monitoruje się objawy nadwrażliwości. Po pierwszych 12 dawkach dożylnych obserwację w trakcie wlewu kontynuuje się, a jeśli nie wystąpiły reakcje na wlew, obserwację po podaniu można skrócić lub z niej zrezygnować w zależności od oceny klinicznej. Podanie podskórne: wyłącznie we wstrzyknięciu podskórnym; nie jest przeznaczona do podania dożylnego. Podaje się dwie ampułko-strzykawki (łączna dawka 300 mg), jedną po drugiej bez większego odstępu, przy czym drugie wstrzyknięcie nie później niż 30 minut po pierwszym. Miejsca wstrzyknięć: udo, brzuch (co najmniej 6 cm od pępka) lub tylna część ramienia. Drugie wstrzyknięcie w odległości większej niż 3 cm od pierwszego. U osób nieleczonych wcześniej natalizumabem, przy pierwszych sześciu dawkach, obserwacja w trakcie wstrzyknięcia i przez 1 godzinę po nim pod kątem reakcji związanych ze wstrzyknięciem, w tym nadwrażliwości. Po podaniu co najmniej sześciu dawek, niezależnie od drogi ich podania, 1-godzinną obserwację można skrócić lub jej zaniechać dla kolejnych wstrzyknięć podskórnych, o ile nie występowały reakcje związane ze wstrzyknięciem/wlewem. Dane dotyczące postaci podskórnej u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej natalizumabu, są ograniczone. Zmiana drogi podania: powinna być dokonywana po 4 tygodniach od podania poprzedniej dawki. Kontynuacja i ocena leczenia: u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 miesięcy, kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć. Kontynuację dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po ponownej ocenie korzyści i ryzyka. Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu. Ponowne rozpoczęcie po przerwie: po przerwie ≥6 miesięcy obserwacja pod kątem reakcji nadwrażliwości w trakcie wlewu i przez 1 godzinę po jego zakończeniu; dotyczy to pierwszych 12 wlewów dożylnych po wznowieniu. Po przerwie w leczeniu trwającej 3 miesiące lub dłużej sześć kolejnych dawek podaje się pod nadzorem fachowego personelu medycznego ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości. Populacje specjalne: stosowanie nie jest zalecane powyżej 65 lat z powodu braku danych. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby zmiana dawki nie byłaby konieczna. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży do 18 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) - zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, w tym upośledzenie odporności (aktualne leczenie immunosupresyjne lub upośledzona odporność po wcześniejszej terapii) - leczenie skojarzone z innymi produktami modyfikującymi przebieg choroby - potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry - skojarzone stosowanie z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi ze względu na zwiększone ryzyko zakażeń Ostrożnie: - zwiększone ryzyko PML – oportunistycznego zakażenia wirusem JC mogącego prowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności – wymagające indywidualnego rozważenia korzyści i ryzyka - obecność przeciwciał anty-JCV, leczenie dłuższe niż 2 lata oraz wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych jako czynniki ryzyka PML - neuronopatia komórek ziarnistych wywołana wirusem JC (JCV GCN) - zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej (IRIS) u pacjentów z PML po odstawieniu leku, mogący prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych i zgonu - zwiększone ryzyko opryszczkowego zapalenia mózgu i opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych wirusem opryszczki pospolitej i ospy wietrznej-półpaśca, niekiedy śmiertelnych - ostra martwica siatkówki wywołana wirusami z grupy herpes, mogąca prowadzić do ślepoty - inne zakażenia oportunistyczne, zwłaszcza u pacjentów z upośledzeniem odporności lub istotną chorobą współistniejącą - reakcje nadwrażliwości, w tym ciężkie reakcje systemowe, występujące zwykle w trakcie podawania lub do 1 godziny po jego zakończeniu - większe ryzyko nadwrażliwości podczas początkowych infuzji oraz po powtórnym leczeniu po przerwie 3 miesięcy lub dłuższej - wcześniejsze leczenie immunosupresyjne zwiększające ryzyko PML - wcześniejsze leczenie alemtuzumabem o rozległym i długotrwałym działaniu immunosupresyjnym - rozwój przetrwałych przeciwciał przeciw natalizumabowi zmniejszających skuteczność i zwiększających ryzyko nadwrażliwości - ciężkie uszkodzenie wątroby, mogące wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po pierwszej dawce - nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych w wywiadzie - małopłytkowość, w tym immunologiczna plamica małopłytkowa, o poważnych i zagrażających życiu następstwach - utrzymywanie się natalizumabu we krwi przez około 12 tygodni po ostatniej dawce, co przy rozpoczęciu innego leczenia stanowi leczenie skojarzone - reakcje alergiczne wywoływane przez polisorbaty

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Skojarzenie z interferonem beta lub octanem glatirameru jest przeciwwskazane. Stosowanie z lekami przeciwnowotworowymi, immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi może dodatkowo zwiększać ryzyko zakażeń oportunistycznych, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Szczepienia: w randomizowanym otwartym badaniu u 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym otrzymujących natalizumab przez 6 miesięcy nie stwierdzono istotnej różnicy w porównaniu z nieleczoną grupą kontrolną w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa), a obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen (keyhole limpet haemocyanin). Nie badano żywych szczepionek.

Reakcje związane z podaniem: natalizumab często wywołuje reakcje związane z infuzją, definiowane jako działanie niepożądane występujące w trakcie infuzji lub w ciągu 1 godziny po jej zakończeniu; zdarzenia te występowały u 23,1% pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych natalizumabem (placebo: 18,7%), a zdarzenia występujące częściej w grupie leczonej natalizumabem w porównaniu do grupy placebo obejmowały zawroty głowy, nudności, pokrzywkę i dreszcze. Przy podaniu podskórnym opisano dodatkowo ból w miejscu wstrzyknięcia – o ogólnej częstości 4% (3/71), co odpowiada kategorii „często". Najczęstsze zdarzenia: ból głowy (32%), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (27%), zmęczenie (23%), zakażenie dróg moczowych (16%), nudności (15%), ból stawów (14%) oraz zawroty głowy (11%). Bardzo często: zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, zakażenie dróg moczowych, zawroty głowy, ból głowy, nudności, ból stawów, zmęczenie oraz reakcja związana z infuzją. Często: zakażenie herpeswirusem, niedokrwistość, nadwrażliwość, uderzenia gorąca, duszność, wymioty, świąd, wysypka, pokrzywka, gorączka, dreszcze, reakcja w miejscu podania infuzji, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz obecność przeciwciał swoistych dla leku. Niezbyt często: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, małopłytkowość, immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP), eozynofilia, reakcja anafilaktyczna, zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej oraz obrzęk twarzy. Rzadko: opryszczkowe zapalenie gałki ocznej, niedokrwistość hemolityczna, jądrzaste krwinki czerwone, hiperbilirubinemia oraz obrzęk naczynioruchowy. Częstość nieznana: zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane przez herpeswirusy, neuronopatia komórek ziarnistych wywołana JCV, martwicza herpetyczna retinopatia oraz uszkodzenie wątroby. Reakcje nadwrażliwości: wystąpiły maksymalnie u 4% pacjentów, przy czym reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidalne u mniej niż 1%; zwykle występowały w trakcie infuzji lub w okresie 1 godziny po jej zakończeniu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu donoszono o reakcjach nadwrażliwości, które występowały z jednym lub więcej spośród następujących objawów towarzyszących: hipotonią, nadciśnieniem tętniczym, bólem w klatce piersiowej, uczuciem dyskomfortu w klatce piersiowej, dusznością i obrzękiem naczynioruchowym, oprócz bardziej typowych objawów, takich jak wysypka i pokrzywka. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja, mogą wystąpić i zwykle wiążą się z obecnością przeciwciał przeciw natalizumabowi. Immunogenność: przeciwciała przeciw natalizumabowi wykryto u 10% pacjentów w dwuletnich kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym; przetrwałe przeciwciała (jeden dodatni wynik testu odtwarzalny podczas ponownego testu co najmniej 6 tygodni później) rozwinęły się u 6% pacjentów, a jednorazowo wykryto je dodatkowo u 4%. Obecność przetrwałych przeciwciał wiązała się z istotnym zmniejszeniem skuteczności natalizumabu i zwiększoną ilością reakcji nadwrażliwości; dodatkowe reakcje związane z infuzją u pacjentów z przetrwałymi przeciwciałami obejmowały drżenia, nudności, wymioty i uderzenia gorąca. Zakażenia: częstość zakażeń wynosiła około 1,5 na pacjentorok w grupie pacjentów leczonych natalizumabem oraz otrzymujących placebo, a rodzaj zakażeń był w zasadzie podobny w grupach natalizumabu i placebo. Zgłoszono przypadek biegunki spowodowanej Cryptosporidium, a w innych badaniach klinicznych obserwowano przypadki innych zakażeń oportunistycznych, z których część była zakończona zgonem. Zakażenia herpeswirusem (wirus Varicella zoster, wirus Herpes simplex) wystąpiły nieznacznie częściej u pacjentów leczonych natalizumabem niż u pacjentów przyjmujących placebo; po wprowadzeniu do obrotu odnotowano poważne, groźne dla życia, a niekiedy śmiertelne zdarzenia spowodowane wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca, po okresie leczenia od kilku miesięcy do kilku lat. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): jest oportunistycznym zakażeniem mózgu wywołanym przez wirus JC, ludzki poliomawirus; zgłaszano ją w badaniach klinicznych, w badaniach obserwacyjnych po wprowadzeniu produktu do obrotu i w ramach biernej obserwacji, i zwykle prowadzi do ciężkiej niesprawności lub zgonu. Opisywano także przypadki JCV GCN, o objawach podobnych do PML. Zajęcie oka: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki ARN, niekiedy u pacjentów z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego herpeswirusami (np. zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanym przez herpeswirusy); ciężkie przypadki ARN, dotyczące jednego lub obu oczu, u niektórych pacjentów spowodowały ślepotę. Zaburzenia wątroby: po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszane były spontaniczne ciężkie przypadki uszkodzeń wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemia. Opisano klinicznie istotną hepatotoksyczność, a leczenie należy przerwać w razie żółtaczki lub innego istotnego uszkodzenia wątroby. Zaburzenia hematologiczne: zgłaszano rzadkie, ciężkie przypadki niedokrwistości i niedokrwistości hemolitycznej; niezbyt często małopłytkowość i immunologiczną plamicę małopłytkową (ITP). Leczenie wiązało się ze zwiększeniem liczby krążących limfocytów, monocytów, eozynofilów, bazofilów i jądrowych postaci krwinek czerwonych, bez wzrostu neutrofilów; wzrost mieścił się w zakresie od 35% do 140% dla poszczególnych rodzajów komórek, przy zachowaniu średnich wartości w zakresie prawidłowym po podaniu dożylnym. Wykazano niewielkie zmniejszenie stężenia hemoglobiny (średnio o 0,6 g/dl), hematokrytu (o 2%) i liczby erytrocytów (o 0,1 x 106/l), z powrotem parametrów hematologicznych do wartości sprzed leczenia zwykle w okresie 16 tygodni po ostatniej dawce. Po wprowadzeniu do obrotu opisano eozynofilię (liczba eozynofilów > 1500/m3) bez objawów klinicznych, ustępującą po przerwaniu leczenia. Melanoma: u dwóch kobiet długo istniejące znamiona uległy przemianie w czerniaka wkrótce po rozpoczęciu leczenia natalizumabem w stwardnieniu rozsianym. Dzieci i młodzież: w metaanalizie 621 dzieci i młodzieży z SM nie zidentyfikowano nowych sygnałów bezpieczeństwa; odnotowano jeden przypadek opryszczkowego zapalenia opon mózgowych. Nie stwierdzono przypadków PML w metaanalizie, jednak po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki PML u dzieci i młodzieży leczonych natalizumabem.

Dane z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu produktu do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na natalizumab miała wpływ na wynik ciąży. W zamkniętym prospektywnym rejestrze ciąż obejmującym 355 przypadków ciąż z dostępnym wynikiem ciąży liczba żywych urodzeń wynosiła 316, z czego w 29 przypadkach zgłoszono zaburzenia rozwojowe; szesnaście z tych 29 przypadków uznano za ciężkie zaburzenia rozwojowe. Częstość występowania zaburzeń odpowiada częstości zgłaszanej w innych rejestrach ciąż u kobiet z SM; brak dowodów wskazujących na konkretny wzorzec zaburzeń rozwojowych związanych z natalizumabem. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania natalizumabu u kobiet w ciąży. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko w razie wyraźnej potrzeby; w razie zajścia w ciążę podczas leczenia należy rozważyć przerwanie stosowania natalizumabu. Ocena stosunku korzyści do ryzyka powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki oraz możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu. Po wprowadzeniu do obrotu opisywano małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt, których matki przyjmowały natalizumab w okresie ciąży; zaleca się u takich noworodków monitorowanie liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu. Laktacja: przeciwwskazany – natalizumab przenika do mleka ludzkiego, a jego wpływ na organizm noworodków/dzieci jest nieznany; podczas leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność: w jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki mało prawdopodobne jest, aby natalizumab wpływał na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu natalizumabu mogą wystąpić zawroty głowy.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym wchłanianie z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnoustrojowego opisano za pomocą wchłaniania pierwszego rzędu z szacowanym na podstawie modelu 3-godzinnym opóźnieniem. Biodostępność po podaniu podskórnym wynosiła 84%. Po podskórnym podaniu 300 mg szczytowe stężenie (Cmax) uzyskiwano po około 1 tygodniu (tmax 5,8 dni; przedział 2–7,9 dni). U pacjentów z RRMS średnia Cmax wynosiła 35,44 μg/ml (przedział 22,0–47,8 μg/ml), co stanowi 33% szczytowych wartości uzyskiwanych po podaniu dożylnym. Podanie dożylne: po wielokrotnym podaniu dożylnym dawki 300 mg średnie maksymalne obserwowane stężenie w surowicy wynosiło 110 ± 52 μg/ml. Średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym mieściły się w zakresie 23–29 μg/ml w schemacie dawkowania Q4W. W schemacie Q6W średnie minimalne stężenia były o około 60–70% niższe niż w schemacie Q4W. Stan stacjonarny: wielokrotne dawki 300 mg podawane podskórnie co 4 tygodnie skutkowały uzyskaniem stężeń minimalnych porównywalnych z uzyskiwanymi po dożylnym podaniu 300 mg co 4 tygodnie, a przewidywany czas do uzyskania stanu stacjonarnego wynosił około 24 tygodni. Zarówno przy podaniu dożylnym, jak i podskórnym uzyskane stężenia minimalne skutkowały porównywalnym wiązaniem z integryną α4β1. Dystrybucja: droga dożylna i podskórna charakteryzowały się takimi samymi parametrami farmakokinetycznymi (CL, Vss, t½). Mediana objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła 5,96 l (5,59–6,38 l). Eliminacja: szacunkowa mediana klirensu liniowego w populacji wynosiła 6,08 ml/h (5,75–6,33 ml/h), a szacowana mediana okresu półtrwania 28,2 dnia. Przedział 95. percentyla końcowego okresu półtrwania wynosił 11,6–46,2 dnia. Efekt farmakodynamiczny utrzymuje się długo po odstawieniu – działanie farmakodynamiczne natalizumabu pozostaje przez około 12 tygodni po zakończeniu leczenia. Współzmienne wpływające na farmakokinetykę: spośród badanych współzmiennych (masa ciała, wiek, płeć, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi, postać leku) na dyspozycję leku wpływały jedynie masa ciała, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postać leku stosowana w badaniach II fazy. Klirens zwiększał się mniej niż proporcjonalnie do masy ciała – zmiana masy ciała o ±43% powodowała zmianę klirensu jedynie od 33% do 30%. Obecność przetrwałych przeciwciał zwiększała klirens około 2,45-krotnie, co odpowiada zmniejszonym stężeniom w surowicy u pacjentów z przetrwałym dodatnim wynikiem oznaczenia przeciwciał. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dzieci i młodzież: nie określono właściwości farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym.