Nebiwolol

Wybiórczy antagonista receptorów β-adrenergicznych (kardioselektywny β-bloker). Nebiwolol jest mieszaniną racemiczną dwóch enancjomerów: nebiwololu SRRR (d-nebiwololu) i nebiwololu RSSS (l-nebiwololu). Wykazuje dwa działania farmakologiczne: jest konkurencyjnym i wybiórczym antagonistą receptorów beta-adrenergicznych – działanie to przypisywane jest enancjomerowi SRRR (d-enancjomerowi); wykazuje też łagodne działanie rozszerzające naczynia, które wynika z oddziaływania na szlak przemian metabolicznych L-argininy/tlenku azotu. Aktywność wazodylatacyjna wydaje się wynikać z bezpośredniego działania na śródbłonek, prawdopodobnie z udziałem uwalniania tlenku azotu. Działanie hemodynamiczne: pojedyncze oraz wielokrotne dawki powodują zwolnienie czynności serca i obniżenie ciśnienia tętniczego w spoczynku i podczas wysiłku, zarówno u osób z prawidłowym ciśnieniem, jak i z nadciśnieniem; działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. W czasie krótko- i długotrwałego leczenia u pacjentów z nadciśnieniem dochodzi do zmniejszenia układowego oporu naczyniowego; mimo zwolnienia czynności serca zmniejszenie pojemności minutowej w spoczynku i podczas wysiłku może być ograniczone przez zwiększenie objętości wyrzutowej. Nasila zależną od tlenku azotu reakcję naczyń na acetylocholinę, która jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności śródbłonka. W dawkach leczniczych nie wykazuje antagonizmu wobec receptorów alfa-adrenergicznych. Badania in vitro i in vivo na zwierzętach wykazały, że nie ma wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani – w dawkach farmakologicznych – działania stabilizującego błonę komórkową. Metabolity hydroksylowe są aktywne.

Nadciśnienie tętnicze samoistne. Stabilna, łagodna do umiarkowanej przewlekła niewydolność serca – jako uzupełnienie standardowej terapii u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat). Objawowe leczenie stabilnej choroby wieńcowej.

Podanie doustne; tabletkę lub jej części należy połknąć, popijając wystarczającą ilością płynu (np. jedną szklanką wody); tabletki mogą być przyjmowane z pokarmem lub bez pokarmu. Nadciśnienie tętnicze – dorośli: 5 mg na dobę, najlepiej przyjmowaną o stałej porze każdego dnia. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze występuje po l-2 tygodniach leczenia; w rzadkich przypadkach optymalne działanie leku może wystąpić dopiero po 4 tygodniach. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą być stosowane w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe obserwowano dotychczas jedynie podczas jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem w dawce 12,5-25 mg. Nadciśnienie – niewydolność nerek: zalecana dawka początkowa dla pacjentów z niewydolnością nerek wynosi 2,5 mg na dobę, w razie konieczności zwiększana do 5 mg. Nadciśnienie – podeszły wiek: u osób w wieku powyżej 65 lat zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę, w razie konieczności zwiększana do 5 mg; ze względu na ograniczone doświadczenie u osób w wieku powyżej 75 lat należy zachować ostrożność i ściśle obserwować pacjentów. Przewlekła niewydolność serca: leczenie stabilnej przewlekłej niewydolności serca rozpoczyna się od stopniowego zwiększania dawki aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej określonej dla każdego pacjenta. Wymagana stabilna przewlekła niewydolność serca bez ostrej niewydolności przez ostatnie sześć tygodni poprzedzające leczenie. U pacjentów otrzymujących leki działające na układ sercowo-naczyniowy, w tym leki moczopędne i (lub) digoksynę, i (lub) inhibitory ACE, i (lub) antagonistów receptora angiotensyny II, dawkowanie tych leków powinno być ustabilizowane podczas ostatnich dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia. Schemat zwiększania: dawkę początkową zwiększa się co 1-2 tygodnie w zależności od tolerancji – 1,25 mg, następnie do 2,5 mg raz na dobę, potem do 5 mg raz na dobę i następnie do 10 mg raz na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Rozpoczęcie leczenia oraz każde zwiększenie dawki należy przeprowadzać pod nadzorem doświadczonego lekarza, trwającym co najmniej 2 godziny, dla upewnienia się, że stan kliniczny pozostaje stabilny (zwłaszcza ciśnienie tętnicze krwi, częstość akcji serca, zaburzenia przewodzenia, objawy nasilenia niewydolności serca). W razie konieczności dawkę podtrzymującą można również stopniowo zmniejszać i ponownie zwiększać, jeżeli jest to wskazane. W przypadku nasilenia niewydolności serca lub nietolerancji zalecane jest najpierw zmniejszenie dawki lub, w razie konieczności, natychmiastowe przerwanie podawania (w przypadku ciężkiego niedociśnienia tętniczego, nasilenia niewydolności serca z ostrym obrzękiem płuc, wstrząsu kardiogennego, objawowej bradykardii lub bloku przedsionkowo-komorowego). Leczenie jest zwykle długotrwałe. Nie zaleca się nagłego przerywania, ponieważ może to prowadzić do przejściowego nasilenia niewydolności serca; jeśli przerwanie jest konieczne, dawkę zmniejsza się stopniowo, o połowę co tydzień. Stabilna choroba wieńcowa – dorośli: leczenie rozpoczyna się od stopniowego zwiększania dawki aż do uzyskania optymalnej dawki podtrzymującej określonej dla każdego pacjenta. Schemat: 1,25 mg, następnie do 2,5 mg raz na dobę, potem do 5 mg raz na dobę i następnie do 10 mg raz na dobę; maksymalna zalecana dawka 10 mg raz na dobę. Niewydolność serca / choroba wieńcowa – niewydolność nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo do dawki maksymalnej tolerowanej przez pacjenta; brak doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥250 μmol/l), dlatego stosowanie nie jest zalecane. Podeszły wiek: nie jest wymagane dostosowanie dawki, gdyż dawkę zwiększa się stopniowo do dawki maksymalnej tolerowanej przez pacjenta. Niewydolność wątroby: dane są ograniczone, dlatego stosowanie jest przeciwwskazane. Dzieci i młodzież: nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat, dlatego stosowanie nie jest zalecane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność wątroby lub zaburzenia czynności wątroby - ostra niewydolność serca, wstrząs kardiogenny oraz epizody niewyrównanej niewydolności serca wymagające dożylnych leków inotropowych dodatnich - zespół chorej zatoki, w tym blok zatokowo-przedsionkowy - blok przedsionkowo-komorowy II i III stopnia bez wszczepionego stymulatora - skurcz oskrzeli lub astma oskrzelowa w wywiadzie - ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc - nieleczony guz chromochłonny nadnerczy - kwasica metaboliczna - bradykardia poniżej 60 uderzeń na minutę przed rozpoczęciem leczenia - niedociśnienie tętnicze ze skurczowym ciśnieniem <90 mmHg - ciężkie zaburzenia krążenia obwodowego - jednoczesne stosowanie floktafeniny i sultoprydu Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie środków znieczulających działających depresyjnie na mięsień sercowy - nieleczona zastoinowa niewydolność serca do czasu ustabilizowania stanu - choroba niedokrwienna serca – leczenie odstawiać stopniowo przez 1–2 tygodnie, w razie potrzeby z leczeniem zastępczym, by nie zaostrzyć dławicy - zaburzenia krążenia obwodowego (choroba lub zespół Raynauda, chromanie przestankowe) z ryzykiem ich nasilenia - blok serca pierwszego stopnia z uwagi na wydłużenie czasu przewodzenia - dławica piersiowa typu Prinzmetala z ryzykiem zwiększenia liczby i czasu trwania napadów - cukrzyca, ponieważ możliwe jest maskowanie objawów hipoglikemii (tachykardia, kołatanie serca) - jednoczesne stosowanie pochodnych sulfonylomocznika ze względu na ryzyko ciężkiej hipoglikemii - nadczynność tarczycy, gdyż objawy tachykardii mogą być maskowane, a nagłe odstawienie może je nasilić - przewlekła obturacyjna choroba płuc z uwagi na możliwe nasilenie zwężenia dróg oddechowych - łuszczyca w wywiadzie - zwiększona wrażliwość na alergeny i cięższy przebieg reakcji anafilaktycznych - możliwe zmniejszenie wydzielania łez - jednoczesne stosowanie werapamilu i diltiazemu, leków przeciwarytmicznych klasy I oraz leków przeciwnadciśnieniowych działających ośrodkowo

Poniższe interakcje odnoszą się do klasy leków blokujących receptory beta-adrenergiczne. Skojarzenia przeciwwskazane: floktafenina (NLPZ) – beta-adrenolityki mogą blokować wyrównawcze reakcje sercowo-naczyniowe związane z niedociśnieniem lub wstrząsem, który może być wywołany przez floktafeninę; sultopryd – nie stosować jednocześnie, gdyż zwiększa się ryzyko arytmii komorowej. Skojarzenia niezalecane: leki przeciwarytmiczne klasy I (chinidyna, hydrochinidyna, cybenzolina, flekainid, dyzopiramid, lidokaina, meksyletyna, propafenon) – możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego oraz zwiększone ujemne działanie inotropowe. Antagoniści wapnia typu werapamilu/diltiazemu – ujemny wpływ na kurczliwość i przewodzenie przedsionkowo-komorowe; dożylne podanie werapamilu w trakcie leczenia beta-adrenolitykiem może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia i bloku przedsionkowo-komorowego. Leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo (klonidyna, guanfacyna, moksonidyna, metylodopa, rylmenidyna) mogą nasilić niewydolność serca poprzez zmniejszenie napięcia współczulnego (zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej, rozszerzenie naczyń); nagłe odstawienie tych leków, zwłaszcza przed przerwaniem beta-adrenolityku, może zwiększyć ryzyko „nadciśnienia z odbicia”. Skojarzenia wymagające ostrożności: leki przeciwarytmiczne klasy III (amiodaron) – możliwe nasilenie wpływu na czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Halogenowe środki wziewne do znieczulenia ogólnego – jednoczesne podawanie może tłumić odruchową tachykardię i zwiększać ryzyko niedociśnienia; obowiązuje zasada unikania nagłego odstawienia beta-adrenolityku. Insulina i doustne leki przeciwcukrzycowe – mimo braku wpływu nebiwololu na stężenie glukozy, może dojść do maskowania niektórych objawów hipoglikemii (kołatanie serca, tachykardia); jednoczesne stosowanie z pochodnymi sulfonylomocznika może zwiększać ryzyko ciężkiej hipoglikemii. Baklofen oraz amifostyna prawdopodobnie nasilają zmniejszenie ciśnienia tętniczego, co wymaga dostosowania dawki leku przeciwnadciśnieniowego. Meflochina – teoretycznie jednoczesne przyjmowanie z beta-adrenolitykami może przyczyniać się do wydłużenia odstępu QT. Skojarzenia do rozważenia: glikozydy naparstnicy – możliwe wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego, choć w badaniach klinicznych nebiwololu nie stwierdzono klinicznych objawów interakcji, a nebiwolol nie wpływa na kinetykę digoksyny. Antagoniści wapnia typu dihydropirydyny (amlodypina, felodypina, lacydypina, nifedypina, nikardypina, nimodypina, nitrendypina) – możliwe zwiększenie ryzyka niedociśnienia; u pacjentów z niewydolnością serca nie można wykluczyć dalszego pogorszenia czynności komór. Leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, barbiturany i pochodne fenotiazyny), azotany organiczne oraz inne leki przeciwnadciśnieniowe mogą nasilać działanie hipotensyjne (efekt addycyjny). NLPZ nie wpływają na przeciwnadciśnieniowe działanie nebiwololu; małe dawki dobowe kwasu acetylosalicylowego (np. 50 mg lub 100 mg) stosowanego przeciwzakrzepowo mogą być bezpiecznie kojarzone. Leki sympatykomimetyczne mogą osłabiać działanie beta-adrenolityków; z kolei beta-adrenolityki mogą uwalniać niehamowaną aktywność alfa-adrenergiczną sympatykomimetyków o działaniu alfa- i beta-adrenergicznym (ryzyko nadciśnienia, ciężkiej bradykardii i bloku serca). Interakcje farmakokinetyczne: nebiwolol jest metabolizowany przez CYP2D6, dlatego inhibitory tego izoenzymu – zwłaszcza paroksetyna, fluoksetyna, tiorydazyna, chinidyna, terbinafina, bupropion, chlorochina i lewomepromazyna – mogą zwiększać jego stężenie w osoczu i nasilać ryzyko bradykardii oraz działań niepożądanych. Cymetydyna zwiększa stężenie nebiwololu w osoczu bez zmiany działania klinicznego, natomiast ranitydyna nie wpływa na jego farmakokinetykę. Możliwe jest jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającymi kwas solny, pod warunkiem przyjmowania nebiwololu z posiłkiem, a leków zobojętniających pomiędzy posiłkami. Skojarzenie z nikardypiną nieznacznie zwiększa stężenia obu leków w osoczu, bez zmiany działania klinicznego. Alkohol, furosemid i hydrochlorotiazyd nie wpływają na farmakokinetykę nebiwololu, który z kolei nie zmienia farmakokinetyki ani farmakodynamiki warfaryny.

Profil działań niepożądanych opisano odrębnie dla nadciśnienia tętniczego i przewlekłej niewydolności serca ze względu na różnice pomiędzy chorobami podstawowymi. Nadciśnienie tętnicze. Często: bóle głowy, zawroty głowy, parestezje; zaparcia, nudności, biegunka; duszność; zmęczenie, obrzęk. Niezbyt często: koszmary senne, depresja; zaburzenia widzenia; bradykardia, niewydolność serca, spowolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego i (lub) blok przedsionkowo-komorowy; niedociśnienie tętnicze, chromanie przestankowe (lub jego nasilenie); skurcz oskrzeli; niestrawność, wzdęcia, wymioty; świąd, wysypka rumieniowa; impotencja. Rzadko: omdlenia; nasilenie łuszczycy. Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość; pokrzywka. Efekty klasy beta-adrenolityków. Podczas stosowania niektórych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne obserwowano ponadto omamy, psychozy, splątanie, oziębienie/zasinienie kończyn, zespół Raynauda, suchość oczu i zespół oczno-śluzówkowo-skórny typowy dla praktololu. Beta-adrenolityki mogą powodować zmniejszenie wydzielania łez. Przewlekła niewydolność serca. Dane pochodzą z jednego kontrolowanego placebo badania klinicznego z udziałem 1067 pacjentów otrzymujących nebiwolol i 1061 pacjentów otrzymujących placebo; działania niepożądane o co najmniej możliwym związku z leczeniem zgłosiło łącznie 42,1% pacjentów otrzymujących nebiwolol wobec 31,5% otrzymujących placebo. Najczęściej zgłaszano bradykardię i zawroty głowy, oba u około 11% pacjentów, podczas gdy w grupie placebo odsetki wynosiły odpowiednio około 2% i 7%. Za specyficznie związane z leczeniem niewydolności serca uznano: nasilenie niewydolności serca (5,8% wobec 5,2% w grupie placebo); ortostatyczne niedociśnienie tętnicze (2,1% wobec 1,0%); nietolerancję leku (1,6% wobec 0,8%); blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (1,4% wobec 0,9%); obrzęki kończyn dolnych (1,0% wobec 0,2%).

Nebiwolol wykazuje działanie farmakologiczne, które może mieć szkodliwy wpływ na ciążę i (lub) płód/noworodka. Jako beta-adrenolityk zmniejsza przepływ krwi przez łożysko, co może spowodować opóźnienie wzrostu, wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, poronienie lub poród przedwczesny. U płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia). Objawy hipoglikemii i bradykardii najczęściej występują w ciągu pierwszych trzech dób. Jeżeli podawanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne jest konieczne, należy stosować wybiórcze beta1-adrenolityki. Nebiwololu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jego zastosowanie jest konieczne. Jeżeli leczenie nebiwololem jest konieczne, należy monitorować przepływ krwi przez macicę i łożysko oraz wzrost płodu. W przypadku wystąpienia szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub płód, należy rozważyć leczenie alternatywne. Noworodki muszą znajdować się pod ścisłą kontrolą. Laktacja: przeciwwskazany – badania na zwierzętach wykazały przenikanie nebiwololu do mleka samic. Nie wiadomo, czy nebiwolol przenika do mleka kobiecego. Większość leków beta-adrenolitycznych, zwłaszcza związki lipofilne, do których należy nebiwolol i jego czynne metabolity, przenika w zmiennych ilościach do mleka kobiecego. Z tego względu nie zaleca się karmienia piersią podczas przyjmowania nebiwololu.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Badania farmakodynamiczne wykazały, że nebiwolol nie wpływa na czynności psychomotoryczne. Należy jednak uwzględnić możliwość sporadycznego występowania zawrotów głowy i zmęczenia – wystąpienie tych objawów jest bardziej prawdopodobne na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki.

Wchłanianie: oba enancjomery szybko wchłaniane po podaniu doustnym; pokarm nie wpływa na wchłanianie – możliwe przyjmowanie z posiłkiem lub bez. Biodostępność: po podaniu doustnym ok. 12% u osób szybko metabolizujących, niemal całkowita u wolno metabolizujących. Metabolizm: w dużym stopniu metabolizowany, częściowo do czynnych hydroksymetabolitów; szlaki: alicykliczna i aromatyczna hydroksylacja, N-dealkilacja oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, z powstawaniem glukuronidów hydroksymetabolitów. Aromatyczna hydroksylacja podlega genetycznemu polimorfizmowi oksydacji zależnej od CYP2D6. Skutkuje to szerokim zróżnicowaniem biodostępności i okresu półtrwania. Różnice metaboliczne: w stanie stacjonarnym maksymalne stężenie niezmienionego nebiwololu w osoczu ok. 23 razy większe u słabo metabolizujących niż u szybko metabolizujących; różnica stężeń maksymalnych z uwzględnieniem postaci niezmienionej i czynnych metabolitów wynosi 1,3–1,4 raza. Ze względu na różną szybkość metabolizmu dawkę należy dobierać indywidualnie – osoby wolno metabolizujące mogą wymagać mniejszych dawek. Okres półtrwania: enancjomerów nebiwololu średnio 10 h u szybko metabolizujących, 3–5 razy dłuższy u wolno metabolizujących; hydroksymetabolitów obu enancjomerów średnio 24 h u szybko metabolizujących, ok. dwukrotnie dłuższy u wolno metabolizujących. Stan stacjonarny i liniowość: u większości pacjentów (szybko metabolizujących) osiągany w ciągu 24 h dla nebiwololu, w ciągu kilku dni dla hydroksymetabolitów. Stężenia w osoczu proporcjonalne do dawki w zakresie 1–30 mg; wiek nie wpływa na farmakokinetykę. Dystrybucja: głównie wiązanie z albuminami osocza – 98,1% dla enancjomeru SRRR i 97,9% dla RSSS; objętość dystrybucji 10,1–39,4 l/kg. Wysoka lipofilność. Wydalanie: w ciągu tygodnia 38% dawki z moczem, 48% z kałem; mniej niż 0,5% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Eliminacja z moczem i kałem niemal wyłącznie w postaci metabolitów. Niewydolność nerek: konieczne dostosowanie dawki. W nadciśnieniu dawkę początkową należy zmniejszyć do 2,5 mg raz na dobę, w razie potrzeby zwiększyć do 5 mg raz na dobę w leczeniu podtrzymującym; w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę, zwiększana ostrożnie w razie potrzeby. Niewydolność wątroby: konieczne dostosowanie dawki. Stosowanie w niewydolności wątroby jest przeciwwskazane; w ciężkiej niewydolności wątroby (Child-Pugh powyżej klasy B) przeciwwskazany, natomiast w umiarkowanej niewydolności wątroby w nadciśnieniu dopuszczalna dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę, zwiększana ostrożnie w razie potrzeby. Wiek podeszły: dawka powinna być dostosowana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W nadciśnieniu u pacjentów powyżej 65 lat dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę, zwiększana do 5 mg raz na dobę w razie potrzeby.