Nelarabina

Antymetabolit przeciwnowotworowy z grupy analogów puryn; prolek analogu deoksyguanozyny ara-G. Deaminaza adenozyny (ADA) szybko przekształca nelarabinę do ara-G, który następnie wewnątrzkomórkowo ulega fosforylacji przez kinazę deoksyguanozynową i kinazę deoksycytydynową do metabolitu 5’-monofosforanu. Monofosforan przekształcany jest dalej do czynnego 5’-trójfosforanu (ara-GTP). Nagromadzenie ara-GTP w blastach białaczkowych umożliwia jego preferencyjne wbudowywanie do DNA i prowadzi do zahamowania syntezy DNA, co powoduje śmierć komórki. W działaniu cytotoksycznym mogą uczestniczyć również inne mechanizmy. In vitro limfocyty T wykazują większą wrażliwość na cytotoksyczne działanie niż limfocyty B.

Ostra białaczka limfoblastyczna T-komórkowa oraz chłoniak limfoblastyczny T-komórkowy – u pacjentów bez odpowiedzi na leczenie lub z nawrotem po co najmniej dwóch schematach chemioterapii.

Wyłącznie do podania dożylnego; nie rozcieńczać przed podaniem. Nelarabina przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego i nie można jej rozcieńczać przed podaniem. Dorośli i młodzież ≥16 lat: 1500 mg/m2, podawana dożylnie w ciągu dwóch godzin, w dniu 1., 3. i 5., i powtarzana co 21 dni. Dzieci i młodzież ≤21 lat: 650 mg/m2, podawana dożylnie w ciągu jednej godziny, przez 5 kolejnych dni, powtarzana co 21 dni. Wiek 16–21 lat: stosowano zarówno dawkę 650 mg/m2, jak i dawkę 1500 mg/m2 – skuteczność i bezpieczeństwo obu schematów były podobne; wybór odpowiedniego schematu rozważa lekarz prowadzący. Modyfikacja dawki: przerwanie stosowania w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg klasyfikacji NCI CTCAE. W przypadku innych działań toksycznych, w tym toksyczności hematologicznej, opcjonalnie można opóźnić kolejne dawki. Zaburzenia czynności nerek: brak wystarczających danych do zaleceń dotyczących dostosowania dawki przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min; takich pacjentów należy starannie obserwować pod kątem objawów toksyczności. Zaburzenia czynności wątroby: należy zachować ostrożność. Podanie: odpowiednią dawkę wprowadza się do worków infuzyjnych z PVC lub z kopolimeru etylen/octan winylu (EVA) albo do szklanych pojemników i podaje w postaci wlewu dożylnego trwającego dwie godziny u dorosłych lub jedną godzinę u dzieci i młodzieży.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia neurologiczne, w tym zaburzenia stanu psychicznego (senność, splątanie, śpiączka), drgawki, ataksja, stany padaczkowe oraz neuropatia obwodowa - demielinizacja oraz wstępujące neuropatie obwodowe o przebiegu podobnym do zespołu Guillain-Barré - konieczność przerwania leczenia przy wystąpieniu pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych 2. stopnia lub większego wg NCI CTCAE - wcześniejsza lub aktualna chemioterapia dokanałowa albo uprzednie napromienianie czaszki i kręgosłupa (zwiększone ryzyko neurotoksyczności; niezalecane jednoczesne stosowanie) - immunizacja szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (ryzyko zakażenia u osoby z upośledzoną odpornością) - mielosupresja: leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia (w tym z gorączką); konieczna regularna kontrola morfologii krwi z liczbą płytek - ryzyko zespołu rozpadu guza i hiperurykemii (wskazane nawadnianie dożylne, rozważenie allopurynolu) - wiek 65 lat i powyżej (zwiększona częstość neurologicznych zdarzeń niepożądanych) - działanie genotoksyczne wobec komórek ssaków

Nie zaleca się łączenia z inhibitorami deaminazy adenozyny, np. pentostatyną; skojarzone stosowanie może zmniejszyć skuteczność nelarabiny i (lub) zmienić profil działań niepożądanych każdej z tych substancji czynnych. In vitro nelarabina i ara-G nie hamowały w istotnym stopniu aktywności głównych izoenzymów wątrobowego cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozmnażanie. Ryzyko dla człowieka nie jest znane, jednak stosowanie w okresie ciąży może prowadzić do nieprawidłowości i wad rozwojowych płodu. Przeciwwskazana w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W razie zajścia w ciążę w trakcie terapii pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: skuteczna antykoncepcja wskazana u obu płci aktywnych seksualnie w trakcie leczenia. Mężczyźni, których partnerki są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni stosować prezerwatywy w trakcie leczenia oraz przez co najmniej trzy miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie ustalono, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: wpływ na płodność u ludzi nieznany; ze względu na działanie farmakologiczne możliwy niekorzystny wpływ na płodność.

Istotnie upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Ryzyko senności w trakcie leczenia oraz przez kilka dni po jego zakończeniu. Senność może niekorzystnie wpływać na wykonywanie czynności złożonych, w tym prowadzenie pojazdów.

Prolek ara-G – analogu deoksyguanozyny. Szybko demetylowany przez deaminazę adenozyny (ADA) do ara-G, który następnie ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji przez kinazę deoksyguanozynową i kinazę deoksycytydynową do metabolitu 5'-monofosforanu, a ten przekształcany jest do aktywnego 5'-trójfosforanu ara-GTP. Nagromadzony ara-GTP wbudowuje się preferencyjnie do DNA blastów białaczkowych, hamując syntezę DNA i prowadząc do śmierci komórki. Wchłanianie i konwersja: Cmax ara-G występuje zwykle pod koniec wlewu i jest większe niż Cmax nelarabiny, co wskazuje na szybką i znaczną konwersję. Maksymalne wewnątrzkomórkowe stężenie ara-GTP osiągane w ciągu 3–25 h w dniu 1. Dystrybucja: Nelarabina i ara-G rozmieszczane w istotnym stopniu w całym organizmie. Wiązanie z białkami osocza nieznaczne (poniżej 25 %), niezależne od stężenia do 600 µM. Brak kumulacji nelarabiny i ara-G w osoczu. Wewnątrzkomórkowy ara-GTP kumuluje się po podaniu wielokrotnym – w dniu 3. wartości Cmax i AUC(0-t) większe odpowiednio o ok. 50 % i 30 % względem dnia 1. Metabolizm: Główną drogą jest O-demetylacja przez deaminazę adenozyny do ara-G, hydrolizowanego następnie do guaniny; część nelarabiny ulega hydrolizie do metyloguaniny, która przez O-demetylację również daje guaninę, ta zaś przez N-deaminację przechodzi w ksantynę, utlenianą do kwasu moczowego. Eliminacja: Nelarabina i ara-G są szybko eliminowane z osocza, z okresem półtrwania odpowiednio ok. 30 minut i 3 godzin. Wydalanie częściowo nerkowe; 24 h po wlewie w dniu 1. średnie wydalanie nerkowe wynosiło ok. 5,3 % dawki dla nelarabiny i 23,2 % dla ara-G. Brak możliwości określenia końcowego okresu półtrwania ara-GTP z powodu jego przedłużonego utrzymywania się wewnątrzkomórkowo. Zaburzenia czynności nerek: Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u poddawanych hemodializie. Średni klirens ara-G był ok. 7 % mniejszy przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek niż przy prawidłowej czynności. Brak danych umożliwiających zalecenia dotyczące dawkowania przy Clcr poniżej 50 ml/min. Wpływ czynników: Płeć nie wpływa na farmakokinetykę osoczową nelarabiny i ara-G. Wewnątrzkomórkowe wartości Cmax i AUC(0-t) ara-G były średnio 2–3 razy większe u dorosłych kobiet niż u mężczyzn przy tych samych dawkach. Rasa nie wpływa na farmakokinetykę nelarabiny, ara-G i wewnątrzkomórkowego ara-GTP. Wiek nie wpływa na farmakokinetykę; pogorszenie czynności nerek, częstsze u osób w podeszłym wieku, może zmniejszać klirens ara-G. Dzieci i młodzież: Ograniczone dane farmakologii klinicznej u pacjentów w wieku poniżej 4 lat. Średni klirens u dzieci raportowany jako ok. 30 % wyższy niż u dorosłych.