Newirapina

Nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI) o aktywności przeciw HIV-1. Działa poprzez niekompetycyjne hamowanie odwrotnej transkryptazy HIV-1; wiąże się z enzymem, zaburzając konformację jego miejsca katalitycznego i upośledzając aktywność polimerazy zależnej od RNA i DNA. Nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 ani eukariotycznych polimeraz DNA α, β, γ i δ. Aktywność in vitro: wobec izolowanych klinicznie linii przeważnie z grupy B HIV-1 średnia wartość EC50 wynosiła 90 nM. Brak aktywności przeciwwirusowej wobec izolowanych linii z grup O HIV-1 oraz HIV-2 w hodowli komórkowej. Skojarzenia: z efawirenzem wykazuje silne działanie antagonistyczne przeciw HIV-1 in vitro, addytywne w stosunku do działania antagonistycznego inhibitora proteazy rytonawiru lub inhibitora fuzji enfuwirtydu. Działanie od addytywnego do synergicznego w skojarzeniu z inhibitorami proteazy amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem, sakwinawirem i typranawirem oraz z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem i zydowudyną. Aktywność przeciw HIV-1 antagonizowana in vitro przez adefowir (przeciw HBV) oraz rybawirynę (przeciw HCV). Oporność: wyizolowano wirusy HIV o zmniejszonej wrażliwości (100–250-krotnie) w hodowli komórkowej; analiza genotypowa wykazała mutacje Y181C i (lub) V106A HIV-1 RT w zależności od szczepu i linii komórkowej. In vitro obserwowano szybkie pojawianie się szczepów HIV o oporności krzyżowej na leki z grupy NNRTI. Oczekuje się oporności krzyżowej na efawirenz po niepowodzeniu wirusologicznym leczenia newirapiną. Oporność krzyżowa wobec inhibitorów proteazy HIV, inhibitorów integrazy HIV lub inhibitorów wnikania HIV jest mało prawdopodobna z uwagi na różne enzymy docelowe; niski jest też potencjał oporności krzyżowej z NRTI, ponieważ cząsteczki mają różne miejsca wiązania na odwrotnej transkryptazie.

Leczenie zakażenia wirusem HIV-1 u dorosłych, młodzieży oraz dzieci bez względu na wiek, w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowana u zakażonych HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku trzech lat i starszych, będących w stanie połykać tabletki. Najczęściej kojarzona z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI); wybór kolejnej terapii po jej stosowaniu opiera się na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności.

Leczenie zakażeń HIV powinien prowadzić wyłącznie lekarz doświadczony w terapii tych zakażeń; stosowany w leczeniu zakażeń HIV. Zawsze w skojarzeniu: newirapinę należy podawać w skojarzeniu z co najmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Całkowita dawka dobowa w dowolnym momencie leczenia u wszystkich pacjentów nie powinna być większa niż 400 mg. Faza wstępna: u pacjentów rozpoczynających leczenie zaleca się jedną tabletkę 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez pierwsze 14 dni (faza wstępna zmniejsza częstość występowania wysypki), następnie jedną tabletkę 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi. W postaci o natychmiastowym uwalnianiu: jedna tabletka (200 mg) raz na dobę przez pierwsze 14 dni, następnie jedna tabletka (200 mg) dwa razy na dobę. Analogicznie zawiesina doustna: 20 ml (200 mg) raz na dobę przez pierwsze 14 dni, następnie 20 ml (200 mg) dwa razy na dobę. Zmiana schematu: pacjenci przyjmujący newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę mogą zmienić leczenie na tabletki 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę bez fazy wstępnej. Sposób podania (postać o przedłużonym uwalnianiu): tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia. Ograniczenia fazy wstępnej: schematu 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni; po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej leczenia dawką 200 mg/dobę (4 mg/kg mc./dobę lub 150 mg/m² pc./dobę u dzieci) stwierdzono wysypkę, nie należy zwiększać dawki do momentu ustąpienia wysypki. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie należy rozpoczynać leczenia do momentu ustąpienia wysypki. Przerwanie terapii: pacjenci, którzy przerwali stosowanie na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej z postacią o natychmiastowym uwalnianiu. Pominięta dawka: postać o przedłużonym uwalnianiu – jeśli od wyznaczonej godziny upłynęło mniej niż 12 godzin, dawkę należy przyjąć jak najszybciej; jeśli ponad 12 godzin – przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Postać o natychmiastowym uwalnianiu i zawiesina – jeśli od pominięcia upłynęło nie więcej niż 8 godzin, przyjąć pominiętą dawkę niezwłocznie; jeśli więcej niż 8 godzin – nie przyjmować dawki i przyjąć następną o zwykłej porze. Dzieci i młodzież (postać o przedłużonym uwalnianiu): u dzieci w wieku ≥ 8 lat i masie ciała ≥ 43,8 kg tabletki 400 mg o przedłużonym uwalnianiu można stosować wg schematu dla dorosłych; nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci poniżej 3 lat. Tabletki 200 mg: odpowiednie dla starszych dzieci, szczególnie młodzieży poniżej 16 lat, o masie ciała większej niż 50 kg lub powierzchni ciała większej niż 1,25 m², wyliczonej wg wzoru Mostellera. Dawkowanie pediatryczne wg powierzchni lub masy ciała (zawiesina/tabletki o natychmiastowym uwalnianiu): całkowita dawka dobowa dla każdego pacjenta nie powinna być większa niż 400 mg. Wg wskaźnika BSA z zastosowaniem wzoru Mostellera zalecana dawka doustna dla dzieci w każdym wieku wynosi 150 mg/m² pc. raz na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 150 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Wg masy ciała: dla dzieci w wieku do 8 lat 4 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dla pacjentów w wieku 8 lat i starszych 4 mg/kg mc. raz na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. U wszystkich pacjentów w wieku poniżej 16 lat otrzymujących zawiesinę doustną należy regularnie kontrolować masę ciała lub powierzchnię ciała (BSA) w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki. Podeszły wiek: nie przeprowadzono badań u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek: u dorosłych wymagających dializy zaleca się dodatkową dawkę 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie. Pacjenci z Cl_kr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki; u dzieci i młodzieży poddawanych dializom zaleca się po każdej dializie dodatkową dawkę zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu odpowiadającą 50% zalecanej dawki dobowej. Nie badano tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; należy stosować postać o natychmiastowym uwalnianiu. Zaburzenia czynności wątroby: nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie badano tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; należy stosować postać o natychmiastowym uwalnianiu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) - aktywność AspAT lub AlAT przekraczająca 5-krotnie górną granicę normy przed leczeniem, do czasu ustabilizowania poniżej tej wartości - nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu u osób, u których w trakcie wcześniejszego leczenia AspAT lub AlAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy - ponowne zastosowanie u pacjentów, u których wcześniej trwale odstawiono lek z powodu nasilonej wysypki, wysypki z objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby - jednoczesne stosowanie preparatów ziela dziurawca zwyczajnego Ostrożnie: - umiarkowana niewydolność wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) - przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C – zwiększone ryzyko ciężkich reakcji wątrobowych - zaburzenia czynności wątroby w wywiadzie, w tym przewlekłe czynne zapalenie wątroby - wyjściowe AspAT lub AlAT większe niż 2,5-krotność górnej granicy normy - dorosłe kobiety z liczbą limfocytów CD4 powyżej 250 komórek/mm3 i mężczyźni powyżej 400 komórek/mm3 z wykrywalnym RNA HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem - dzieci, wymagające szczególnie uważnego monitorowania zwłaszcza w pierwszych 18 tygodniach leczenia - jednoczesne stosowanie z zydowudyną, ze względu na zwiększone ryzyko granulocytopenii

Głównym, dawko-ograniczającym objawem toksyczności jest wysypka; wysypka pojawia się u 12,5% pacjentów objętych wielolekowymi programami leczenia w badaniach kontrolowanych (bardzo często). Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach; zwykle pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni terapii. Niezbyt często występują ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne – zespół Stevensa-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (również zakończona zgonem) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek pojawiła się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia, a część pacjentów wymagała hospitalizacji. W zakresie reakcji nadwrażliwości: niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, a także niezbyt często reakcje anafilaktyczne. Rzadko obserwuje się reakcję polekową z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, która charakteryzuje się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Ze strony wątroby często występuje zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,9%), niezbyt często żółtaczka, a rzadko piorunujące zapalenie wątroby (które może zakończyć się zgonem). Najczęściej obserwowaną nieprawidłowością laboratoryjną jest podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej; najczęściej pojawia się bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP. Najlepszym czynnikiem prognostycznym poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości testów czynnościowych wątroby, a ciężka hepatotoksyczność może być częstsza u kobiet oraz u pacjentów z dużą liczbą komórek CD4+ na początku leczenia. Ze strony przewodu pokarmowego często obserwuje się nudności, wymioty, ból brzucha, biegunkę. Do częstych należą też ból głowy oraz zmęczenie, gorączka, a niezbyt często ból stawów, ból mięśni. W badaniach diagnostycznych często stwierdza się nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, aminotransferaz, aminotransferazy asparaginianowej, gammaglutamylotransferazy, enzymów wątrobowych, hipertransaminazemia), natomiast niezbyt często zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi; te ostatnie obserwowano w badaniach, w których jednocześnie podawano tenofowir i emtrycytabinę. Granulocytopenia występuje częściej u dzieci niż u dorosłych; w otwartym badaniu (ACTG 180) obserwowano ją u 5/37 (13,5%) pacjentów, a ciężka granulocytopenia związana z leczeniem wystąpiła u 5/305 (1,6%) w badaniu ACTG 245. Rabdomioliza wystąpiła u pacjentów z reakcjami skórnymi i (lub) wątrobowymi. W skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi odnotowano zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość, choć są to działania najczęściej związane z innymi produktami przeciwretrowirusowymi i jest mało prawdopodobne, aby były wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek. Podczas leczenia skojarzonego opisywano również zaburzenia związane z rekonstrukcją odporności i metabolizmem: u pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku terapii może dojść do reakcji zapalnych lub ujawnienia bezobjawowych bądź śladowych patogenów oportunistycznych. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), przy czym mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. W trakcie terapii przeciwretrowirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi; obserwowano również nagromadzenie lub redystrybucję tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) oraz zaburzenia metaboliczne, m.in. hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię, insulinooporność, hiperglikemię i hiperlaktatemię. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą HIV lub po długotrwałym skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym; częstość jest nieznana.

Dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka; brak innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach reprodukcyjnych u ciężarnych szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego. Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Zaleca się zachowanie ostrożności przy przepisywaniu newirapiny kobietom w ciąży. Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm3 z wykrywalnym HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), co należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji o leczeniu. Brak wystarczających dowodów, że obserwowany u leczonych wcześniej kobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym poziomem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm3 brak zwiększonego ryzyka toksyczności dotyczy również kobiet ciężarnych; we wszystkich randomizowanych badaniach dotyczących tej kwestii wykluczano kobiety w ciąży, a grupa kobiet ciężarnych była niereprezentatywna w badaniach kohortowych i metaanalizach. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych leków w osoczu. Laktacja: przeciwwskazany – newirapina łatwo przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana w mleku matki. Zaleca się, aby matki zakażone HIV nie karmiły piersią oraz przerywały karmienie piersią, jeżeli przyjmują newirapinę, w celu uniknięcia ryzyka przeniesienia HIV. Płodność: w badaniach toksykologii reprodukcyjnej obserwowano dowody na osłabienie płodności u szczurów.

Wchłanianie i biodostępność: newirapina ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym (>90%) u zdrowych ochotników i dorosłych z zakażeniem wirusem HIV-1. Całkowita biodostępność u zdrowych dorosłych po podaniu pojedynczej dawki wyniosła ok. 93% dla tabletek 50 mg i 91% dla roztworu doustnego. Wchłanianie nie jest zmieniane przez pokarm ani leki zobojętniające; biodostępność przekracza 90%. Po pojedynczej dawce 200 mg maksymalne stężenie w osoczu (2 ± 0,4 μg/ml) osiągane po 4 h. Po podaniu wielokrotnym stężenia maksymalne rosną liniowo w zakresie dawek 200–400 mg/dobę. Tabletki i zawiesina doustna są porównywalne pod względem biodostępności i zamienne w dawkach do 200 mg. Postać o przedłużonym uwalnianiu: biodostępność względna po pojedynczej dawce 400 mg o przedłużonym uwalnianiu, w porównaniu z dwiema tabletkami 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu, wynosi ok. 75%. Średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi 2060 ng/ml, osiągane po średnim czasie ok. 24,5 h po dawce 400 mg o przedłużonym uwalnianiu. Różnica farmakokinetyki przy podaniu na czczo lub z posiłkiem nie jest uznawana za klinicznie istotną – postać o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z posiłkiem lub na czczo. Dystrybucja: newirapina ma charakter lipofilowy i jest w zasadzie niezjonizowana w fizjologicznym zakresie pH; po podaniu dożylnym objętość dystrybucji wynosi 1,21 ± 0,09 l/kg, co wskazuje na szeroką dystrybucję w tkankach. Wiązanie z białkami osocza ok. 60% przy stężeniach 1–10 μg/ml. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią ok. 45% stężeń w osoczu. Łatwo przenika przez łożysko i jest wykrywana w mleku matki. Metabolizm: intensywna biotransformacja przy udziale cytochromu P450 (utlenianie) z powstaniem kilku metabolitów hydroksylowanych; w metabolizmie oksydacyjnym uczestniczą głównie izoenzymy cytochromu P450 z grupy CYP3A, a inne izoenzymy mogą odgrywać rolę drugorzędną. Głównymi izoenzymami są CYP3A4 i CYP2B6. Autoindukcja tych enzymów powoduje 1,5–2-krotny wzrost pozornego klirensu doustnego po 2–4 tyg. przy zwykłym dawkowaniu oraz skrócenie końcowego okresu półtrwania z 45 h do 25–30 h w tym samym okresie. Eliminacja: w badaniu z C14-newirapiną odzyskano ok. 91,4% dawki znakowanej radioaktywnie, z czego 81,3% w moczu (główna droga wydalania) i 10,1% w kale. Ponad 80% radioaktywności w moczu stanowiły produkty sprzęgania hydroksylowanych metabolitów z kwasem glukuronowym; metabolizm z udziałem cytochromu P450, sprzęganie z kwasem glukuronowym i wydalanie z moczem glukuronidów stanowią główną drogę biotransformacji i eliminacji. Zaburzenia czynności nerek: parametry farmakokinetyczne newirapiny nie zmieniają się istotnie w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Przy klirensie kreatyniny ≥20 ml/min dostosowanie dawki nie jest konieczne. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializowania obserwowano zmniejszenie AUC o 43,5% w ciągu tygodnia stosowania oraz nagromadzenie hydroksylowych metabolitów w osoczu. U dorosłych pacjentów dializowanych dodatkowe podanie 200 mg w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie pomaga zrównoważyć wpływ dializy na klirens. U dzieci i młodzieży dializowanych zaleca się po każdej dializie dawkę dodatkową (zawiesina doustna lub tabletka o natychmiastowym uwalnianiu) odpowiadającą 50% zalecanej dawki dobowej. Postaci o przedłużonym uwalnianiu nie badano u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek – należy stosować postać o natychmiastowym uwalnianiu. Zaburzenia czynności wątroby: w badaniu w stanie stacjonarnym nie stwierdzono zmian dystrybucji farmakokinetycznej newirapiny podawanej w dawkach wielokrotnych ani jej pięciu utlenionych metabolitów. Jednak u ok. 15% pacjentów ze zwłóknieniem wątroby minimalne stężenia newirapiny przekraczały 9000 ng/ml (dwukrotnie więcej niż zwykle stwierdzane wartości minimalne). W badaniu z pojedynczą dawką u osób niezakażonych HIV z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby obserwowano istotne zwiększenie AUC u jednego pacjenta z niewydolnością grupy B wg Childa-Pugha z wodobrzuszem, co sugeruje zwiększone ryzyko kumulacji w krążeniu ogólnym przy pogarszającej się czynności wątroby i wodobrzuszu. Ponieważ newirapina indukuje własny metabolizm podczas wielokrotnego dawkowania, badanie z dawką pojedynczą może nie odzwierciedlać wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę przy dawkowaniu wielokrotnym. Wymaga skrajnej ostrożności w umiarkowanej niewydolności wątroby (Child-Pugh B); przeciwwskazana w ciężkiej niewydolności wątroby (Child-Pugh C). Postaci o przedłużonym uwalnianiu nie badano u pacjentów z niewydolnością wątroby – należy stosować postać o natychmiastowym uwalnianiu. Płeć, wiek i rasa: u kobiet klirens newirapiny jest o 13,8% mniejszy niż u mężczyzn, czego nie uważa się za istotne klinicznie; wpływu płci nie tłumaczy wielkość ciała, gdyż masa ciała ani BMI nie wpływają na klirens. Farmakokinetyka nie zmienia się w zależności od wieku (19–68 lat) ani rasy; nie prowadzono oddzielnych badań u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów rasy czarnej obserwowano ok. 30% większe stężenia minimalne w porównaniu do pacjentów rasy białej. Dzieci: klirens newirapiny zwiększa się wraz z wiekiem, zgodnie ze wzrostem powierzchni ciała. Eliminacja u dzieci przyspiesza w pierwszych latach życia, osiągając maksimum ok. 2. roku życia, a następnie stopniowo maleje w dalszym okresie dzieciństwa; wartości u dzieci poniżej 8 lat są ok. dwukrotnie większe niż u dorosłych.