Nilotynib

Inhibitor kinazy tyrozynowej BCR-ABL, lek przeciwnowotworowy. Silnie hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL onkoproteiny BCR-ABL, zarówno w liniach komórkowych, jak i pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia. Wykazuje wysokie powinowactwo do miejsca wiązania ATP, silnie hamując niezmutowane białko BCR-ABL, i podtrzymuje aktywność wobec 32/33 zmutowanych form BCR-ABL opornych na imatynib. W następstwie tej aktywności biochemicznej selektywnie hamuje proliferację i indukuje apoptozę w liniach komórkowych oraz pierwotnych komórkach białaczki z chromosomem Philadelphia (Ph+) u pacjentów z CML. Profil kinazowy: brak lub słabe działanie na większość innych badanych kinaz białkowych, w tym Src, z wyjątkiem receptorów kinaz PDGF, KIT i Ephrin, które hamuje w stężeniach osiąganych po doustnym podaniu dawek leczniczych. Metabolizm: kompetycyjny inhibitor kilku izoenzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4, który odgrywa istotną rolę w jego metabolizmie.

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) z chromosomem Philadelphia: Nowo rozpoznana CML w fazie przewlekłej – u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. CML w fazie przewlekłej lub fazie akceleracji u dorosłych – w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem. Nie są dostępne dane dotyczące skuteczności u pacjentów z CML w przełomie blastycznym. CML w fazie przewlekłej u dzieci i młodzieży – w przypadku oporności lub nietolerancji na uprzednie leczenie, w tym leczenie imatynibem.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z CML; należy je kontynuować tak długo, jak długo przynosi korzyść kliniczną, lub do wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W razie pominięcia dawki nie przyjmuje się dawki dodatkowej, a kolejną przepisaną dawkę o zwykłej porze. Dorośli, CML Ph+: 300 mg dwa razy na dobę u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej; 400 mg dwa razy na dobę u pacjentów z CML w fazie przewlekłej lub w fazie akceleracji, z nietolerancją lub opornością na uprzednie leczenie. Dzieci i młodzież, CML Ph+: dawkowanie ustalane indywidualnie, zależnie od powierzchni ciała. Zalecana dawka wynosi 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę, w zaokrągleniu do najbliższej wielokrotności dawki 50 mg (nie przekraczając maksymalnej dawki pojedynczej wynoszącej 400 mg). Wg powierzchni ciała (dwa razy na dobę): do 0,32 m² – 50 mg; 0,33–0,54 m² – 100 mg; 0,55–0,76 m² – 150 mg; 0,77–0,97 m² – 200 mg; 0,98–1,19 m² – 250 mg; 1,20–1,41 m² – 300 mg; 1,42–1,63 m² – 350 mg; ≥1,64 m² – 400 mg. Brak doświadczenia u dzieci poniżej 2 lat; brak danych u dzieci poniżej 10 lat z nowo rozpoznaną chorobą i ograniczone dane u dzieci poniżej 6 lat z opornością na imatynib lub nietolerancją imatynibu. Zakończenie leczenia (dorośli, CML w fazie przewlekłej Ph+, głęboka odpowiedź molekularna MR4,5): można je rozważyć u pacjentów leczonych nilotynibem w dawce 300 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Po wcześniejszym leczeniu imatynibem – u pacjentów leczonych nilotynibem przez co najmniej 3 lata, jeśli głęboka odpowiedź molekularna utrzymuje się przez minimum jeden rok bezpośrednio przed zakończeniem leczenia. Zakończenie leczenia powinien inicjować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z CML. Monitorowanie po zakończeniu: comiesięczne oznaczanie transkryptów BCR-ABL i morfologii krwi z rozmazem przez jeden rok, następnie co 6 tygodni w drugim roku, a później co 12 tygodni. Wznowienie leczenia po utracie odpowiedzi (pierwsza linia): pacjenci, którzy utracą MMR, muszą wznowić leczenie w ciągu 4 tygodni od stwierdzenia utraty remisji, w dawce 300 mg dwa razy na dobę lub w zmniejszonej dawce wynoszącej 400 mg raz na dobę, jeśli przed zakończeniem leczenia u pacjenta zmniejszono dawkę. Po wcześniejszym imatynibie – wznowienie w ciągu 4 tygodni od potwierdzonej utraty MR4 lub utraty MMR, w dawce 300 mg lub 400 mg dwa razy na dobę. Dostosowanie dawki – toksyczność hematologiczna (neutropenia, trombocytopenia niezwiązana z białaczką): może być konieczne zaprzestanie podawania przez pewien czas i (lub) zmniejszenie podawanej dawki. Dorośli (nowo rozpoznana CML 300 mg 2×/dobę oraz CML w fazie przewlekłej z opornością/nietolerancją imatynibu 400 mg 2×/dobę): w ciągu dwóch tygodni ponowne podjęcie leczenia poprzednią dawką, jeśli ANC >1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi >50 × 109/l; jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę. Dorośli, faza akceleracji z opornością/nietolerancją imatynibu (400 mg 2×/dobę): ponowne podjęcie leczenia uprzednio stosowaną dawką, jeśli ANC >1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi >20 × 109/l; jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (230 mg/m² 2×/dobę): ponowne podjęcie leczenia poprzednią dawką, jeśli ANC >1,5 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi >75 × 109/l; jeśli liczba krwinek utrzymuje się na niskim poziomie, może być konieczne zmniejszenie dawki do 230 mg/m² pc. raz na dobę; jeśli zdarzenie wystąpi po zmniejszeniu dawki, należy rozważyć zakończenie leczenia. Toksyczność pozahematologiczna (umiarkowana lub ciężka, klinicznie istotna): należy przerwać podawanie, a pacjentów monitorować i odpowiednio leczyć. Jeśli poprzednio stosowano 300 mg dwa razy na dobę (dorośli, nowo rozpoznana CML) lub 400 mg dwa razy na dobę (dorośli, faza przewlekła lub akceleracji z opornością/nietolerancją imatynibu), lub 230 mg/m² dwa razy na dobę (dzieci i młodzież), po ustąpieniu objawów podawanie można wznowić w dawce 400 mg raz na dobę u dorosłych oraz 230 mg/m² raz na dobę u dzieci i młodzieży. Jeśli wcześniej podawano 400 mg raz na dobę u dorosłych lub 230 mg/m² raz na dobę u dzieci i młodzieży, leczenie należy zakończyć. Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, można rozważyć ponowne zwiększenie do dawki początkowej 300 mg dwa razy na dobę (dorośli, nowo rozpoznana CML) lub 400 mg dwa razy na dobę (dorośli, oporność/nietolerancja imatynibu, faza przewlekła lub akceleracji), lub 230 mg/m² dwa razy na dobę (dzieci i młodzież). Zwiększenie aktywności lipazy: przy wzroście do stopnia 3–4 u dorosłych – zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę lub przerwanie podawania. U dzieci i młodzieży leczenie przerywa się do powrotu wartości do stopnia ≤1; następnie, jeśli uprzednio stosowano 230 mg/m² dwa razy na dobę, wznowienie w dawce 230 mg/m² raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowano 230 mg/m² raz na dobę, leczenie należy zakończyć. Aktywność lipazy w surowicy należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Zwiększenie bilirubiny i aminotransferaz wątrobowych: przy wzroście stężenia bilirubiny do stopnia 3–4 oraz aktywności aminotransferaz do stopnia 3–4 u dorosłych – zmniejszenie dawki do 400 mg raz na dobę lub przerwanie podawania. U dzieci i młodzieży przy wzroście bilirubiny stopnia ≥2 lub aminotransferaz stopnia ≥3 leczenie przerywa się do powrotu wartości do stopnia ≤1; następnie, jeśli uprzednio stosowano 230 mg/m² dwa razy na dobę, wznowienie w dawce 230 mg/m² raz na dobę. Jeśli uprzednio stosowano 230 mg/m² raz na dobę, a powrót do stopnia ≤1 trwa dłużej niż 28 dni, leczenie należy zakończyć. Stężenie bilirubiny i aktywność aminotransferaz wątrobowych należy oznaczać co miesiąc lub jeśli zaistnieją wskazania kliniczne. Szczególne populacje. Podeszły wiek: nie zaobserwowano większych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności między pacjentami w wieku 65 lat i starszymi a dorosłymi w wieku 18 do 65 lat. Zaburzenia czynności nerek: brak badań klinicznych w tej populacji; ponieważ nilotynib i jego metabolity nie są wydalane z moczem, nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Zaburzenia czynności wątroby: niewielki wpływ na farmakokinetykę, brak konieczności modyfikacji dawki, jednak zaleca się ostrożność. Monitorowanie metaboliczne: lipidogram przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 miesiącach, a następnie co najmniej raz w roku podczas długotrwałego leczenia. Stężenie glukozy we krwi należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i monitorować je w trakcie leczenia. Sposób podawania: dwa razy na dobę co około 12 godzin, nie z jedzeniem. Kapsułki połyka się w całości, popijając wodą; nie należy spożywać posiłków na 2 godziny przed przyjęciem dawki i przynajmniej jedną godzinę po przyjęciu dawki. Osoby niemogące połknąć kapsułek mogą rozpuścić zawartość każdej kapsułki w jednej łyżeczce do herbaty przecieru jabłkowego i natychmiast zażyć – nie wolno używać objętości większej niż jedna łyżeczka ani żadnego innego pokarmu niż przecier jabłkowy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy (typu Lapp) lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - wrodzone wydłużenie odstępu QT - niewyrównane lub znaczące choroby serca, w tym niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna lub klinicznie istotna bradykardia - jednoczesne przyjmowanie leków przeciwarytmicznych lub innych substancji powodujących wydłużenie odstępu QT - współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, których podawania należy unikać, a w razie konieczności rozważyć przerwanie leczenia nilotynibem - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 zmniejszających w sposób klinicznie istotny narażenie na nilotynib - spożywanie soku grejpfrutowego i pokarmów hamujących CYP3A4 - zaburzenia czynności wątroby z ryzykiem zwiększonego narażenia na nilotynib - przebyte zapalenie trzustki - przewlekłe nosicielstwo wirusa zapalenia wątroby typu B z ryzykiem reaktywacji, wymagające ścisłej obserwacji podczas leczenia - stan po całkowitym wycięciu żołądka, mogący zmniejszać dostępność biologiczną nilotynibu - ryzyko zespołu rozpadu guza przy klinicznie istotnym odwodnieniu lub podwyższonym stężeniu kwasu moczowego - dzieci i młodzież z uwagi na zwiększone ryzyko hepatotoksyczności oraz opóźnienie wzrostu - czerwień allura AC mogąca powodować reakcje alergiczne

Metabolizm i transport: nilotynib metabolizowany głównie w wątrobie, głównie w drodze utleniania z udziałem CYP3A4; jest substratem glikoproteiny P (P-gp), dlatego substancje oddziałujące na CYP3A4 i (lub) P-gp mogą wpływać na jego wchłanianie i wydalanie. Substancje zwiększające stężenie nilotynibu: ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4) 3-krotnie zwiększa narażenie na nilotynib – unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4: ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, rytonawirem, klarytromycyną, telitromycyną. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 również mogą zwiększać narażenie – preferować leki niebędące lub słabymi inhibitorami. Sok grejpfrutowy zwiększa stężenia nilotynibu w osoczu i należy go unikać. Substancje zmniejszające stężenie nilotynibu: ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) zmniejsza Cmax o 64% i AUC o 80% – nie stosować równocześnie. Inne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) prawdopodobnie także zmniejszają narażenie w stopniu istotnym klinicznie – wybierać leki o słabszym potencjale indukującym. Wpływ pH żołądka: rozpuszczalność nilotynibu zależy od pH – mniejsza przy wyższym pH. Ezomeprazol 40 mg/d przez 5 dni umiarkowanie zmniejszał wchłanianie (Cmax o 27%, AUC o 34%); nilotynib można stosować z inhibitorami pompy protonowej, jeśli wskazane. Antagoniści receptora H2 (famotydyna) nie zmieniali istotnie farmakokinetyki, gdy podawani ok. 10 h przed i ok. 2 h po dawce nilotynibu. Leki zobojętniające (wodorotlenek glinu/magnezu/symetykon) nie zmieniały farmakokinetyki, gdy podawane ok. 2 h przed lub po dawce nilotynibu. Nilotynib jako inhibitor enzymów: in vitro stosunkowo silny inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1 (najmniejsze Ki dla CYP2C9). Z warfaryną (substrat CYP2C9) w dawce do 25 mg nie wykazano zmian farmakokinetyki ani farmakodynamiki (PT, INR); zaleca się jednak kontrolę INR lub PT po rozpoczęciu leczenia nilotynibem, przynajmniej w ciągu pierwszych 2 tygodni. U pacjentów z CML nilotynib 400 mg 2×/d przez 12 dni zwiększał ekspozycję na doustny midazolam (substrat CYP3A4) 2,6-krotnie (AUC) i 2,0-krotnie (Cmax); jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Ekspozycja na inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 (np. niektóre inhibitory reduktazy HMG-CoA) może być zwiększona. Dla substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (alfentanyl, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, syrolimus, takrolimus) może być konieczne monitorowanie i dostosowanie dawki. Skojarzenie ze statynami eliminowanymi głównie przez CYP3A4 może zwiększać ryzyko miopatii wywołanej statynami, w tym rabdomiolizy. Wydłużenie odstępu QT: ostrożność u pacjentów z wydłużeniem QT lub zagrożonych nim, w tym przyjmujących leki przeciwarytmiczne (amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna, sotalol) oraz inne leki wydłużające QT (chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, haloperydol, metadon, moksyfloksacyna). Pokarm: wchłanianie i biodostępność większe przy podaniu z pokarmem, co prowadzi do większego stężenia w surowicy; należy unikać soku grejpfrutowego i innych pokarmów hamujących CYP3A4. Możliwe skojarzenia: z hematopoetycznymi czynnikami wzrostu (erytropoetyna, G-CSF) oraz z hydroksymocznikiem lub anagrelidem, jeżeli istnieją wskazania kliniczne. Z imatynibem obserwowano nieznaczne wzajemne zwiększenie AUC (imatynibu o 18–39%, nilotynibu o 18–40%), mało prawdopodobne, by miało istotne znaczenie kliniczne.

Najczęstsze (≥15%): wysypka, zakażenia górnych dróg oddechowych (zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosogardła i nosa), ból głowy, hiperbilirubinemia, bóle stawów, uczucie zmęczenia, nudności, świąd oraz małopłytkowość. Zaburzenia hematologiczne stanowią istotny problem – mielosupresja występuje, ale zwykle jest odwracalna i można ją opanować przez czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki; morfologię krwi należy wykonywać co dwa tygodnie przez pierwsze 2 miesiące, a następnie co miesiąc. Kardiotoksyczność: nilotynib może wydłużać odstęp QT, co grozi częstoskurczem komorowym (torsade de pointes) z omdleniem, drgawkami i (lub) zgonem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: niedokrwistość, małopłytkowość; często: leukopenia, leukocytoza, neutropenia, nadpłytkowość; niezbyt często: eozynofilia, neutropenia z gorączką, limfopenia, pancytopenia. Zaburzenia serca – często: dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca (blok przedsionkowo-komorowy, trzepotanie serca, dodatkowe skurcze komorowe, tachykardia, migotanie przedsionków, bradykardia), kołatanie serca, wydłużenie odstępu QT w EKG, choroba wieńcowa; niezbyt często: zawał mięśnia sercowego, wysięk osierdziowy, niewydolność serca, blok lewej odnogi pęczka Hisa, zapalenie osierdzia; rzadko: sinica, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; częstość nieznana: zaburzenia czynności komór. Zaburzenia naczyniowe – często: nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, choroba zarostowa tętnic obwodowych; niezbyt często: przełom nadciśnieniowy, chromanie przestankowe, zwężenie tętnic obwodowych, krwiak, miażdżyca, niedociśnienie tętnicze, zakrzepica; rzadko: wstrząs krwotoczny. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo często: hiperbilirubinemia; często: zaburzenia czynności wątroby; niezbyt często: toksyczny wpływ na wątrobę, toksyczne zapalenie wątroby, żółtaczka, zastój żółci, powiększenie wątroby. Zgłaszano hepatotoksyczność. Rzadko odnotowano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B; powiązano ją ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, a niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: nudności, ból w nadbrzuszu, zaparcie, biegunka, wymioty; często: zapalenie trzustki, dyskomfort w jamie brzusznej, rozdęcie brzucha, wzdęcia, ból brzucha, niestrawność, zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; niezbyt często: krwotok z przewodu pokarmowego, krew w kale, owrzodzenie jamy ustnej, wrzód żołądka, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy; rzadko: perforacja wrzodów żołądka i jelit, krwawe wymioty, owrzodzenie i wrzodziejące zapalenie przełyku, krwotok zaotrzewnowy, niedrożność jelit. Może dochodzić do zwiększenia aktywności lipazy, którą należy monitorować; zaleca się ostrożność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie. Zaburzenia skóry – bardzo często: wysypka, świąd, łysienie; często: nocne poty, wyprysk, pokrzywka, nadmierna potliwość, siniaki, trądzik, zapalenie skóry (alergiczne, złuszczające i trądzikopodobne), suchość skóry, rumień; niezbyt często: złuszczająca się wysypka, wysypka polekowa, nadwrażliwość na światło, łuszczyca, przebarwienia i nadmierna pigmentacja skóry, owrzodzenie skóry; rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: ból głowy; często: zawroty głowy, niedoczulica, parestezje, migrena; niezbyt często: incydent mózgowo-naczyniowy, krwotok wewnątrzczaszkowy/mózgowy, udar niedokrwienny, przemijający napad niedokrwienny, zawał mózgu, utrata przytomności (w tym omdlenia), drżenie, neuropatia obwodowa, zespół niespokojnych nóg, porażenie twarzy; rzadko: zwężenie tętnicy podstawnej, obrzęk mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego. Zaburzenia metabolizmu – często: zaburzenia równowagi elektrolitowej (hipomagnezemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hiperkalcemia, hiperfosfatemia), cukrzyca, hiperglikemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia, hipertriglicerydemia, zmniejszenie łaknienia, dna, hiperurykemia, hipofosfatemia; niezbyt często: odwodnienie, dyslipidemia, hipoglikemia; rzadko: zespół rozpadu nowotworu. Podczas leczenia mogą wystąpić i wymagają monitorowania zaburzenia elektrolitowe, w tym hipofosfatemia, hipokaliemia, hiperkaliemia, hipokalcemia i hiponatremia. Zaburzenia endokrynologiczne – bardzo często: opóźnienie wzrostu; często: niedoczynność tarczycy; niezbyt często: nadczynność tarczycy; rzadko: wtórna nadczynność przytarczyc, zapalenie tarczycy. U dzieci i młodzieży obserwowano spowolnienie wzrostu (zejście o co najmniej dwa główne kanały centylowe od stanu początkowego) i zaleca się uważne monitorowanie wzrostu. Zaburzenia oddechowe – bardzo często: kaszel; często: duszność, duszność wysiłkowa, krwawienie z nosa, ból jamy ustnej i gardła; niezbyt często: obrzęk płuc, wysięk opłucnowy, choroba śródmiąższowa płuc, nadciśnienie płucne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często: bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, ból kończyny; często: ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, ból kości. Zaburzenia oka – często: zapalenie spojówek, suchość oka, podrażnienie oka, przekrwienie, niewyraźne widzenie; niezbyt często: zmniejszona ostrość wzroku, obrzęk i zapalenie powiek, krwawienie do oka; rzadko: chorioretinopatia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: częstomocz, bolesne oddawanie moczu; niezbyt często: krwiomocz, niewydolność nerek, nietrzymanie moczu. Zaburzenia rozrodcze – często: zaburzenia erekcji, nadmiernie obfite krwawienie miesiączkowe; niezbyt często: ginekomastia, ból piersi. Zaburzenia psychiczne – często: depresja, bezsenność, lęk; niezbyt często: amnezja, splątanie, dezorientacja. Zakażenia – często: zapalenie mieszków włosowych, zapalenie oskrzeli, kandydozy (w tym jamy ustnej), zapalenie płuc, zapalenie żołądka i jelit, zakażenie dróg moczowych; niezbyt często: zakażenie wirusem opryszczki, posocznica, ropień podskórny. Zaburzenia ogólne – bardzo często: uczucie zmęczenia, gorączka; często: ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, osłabienie, obrzęk obwodowy, dreszcze, objawy grypopodobne; rzadko: nagły zgon. Nagłe zgony zgłaszano niezbyt często (0,1 do 1%) u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub z istotnymi kardiologicznymi czynnikami ryzyka. Immunologia – niezbyt często: nadwrażliwość. Odchylenia w badaniach – bardzo często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności lipazy; często: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie aktywności amylazy, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy zasadowej, gamma-glutamylotransferazy i fosfokinazy kreatyninowej, zmiana masy ciała, zwiększenie stężenia kreatyniny i cholesterolu całkowitego.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga takiego leczenia; w razie stosowania w ciąży konieczne poinformowanie o ryzyku dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez okres do dwóch tygodni po jego zakończeniu. Planowanie ciąży: przy rozważaniu zajścia w ciążę można rozważyć zakończenie leczenia na podstawie kryteriów kwalifikujących do jego odstawienia. dane dotyczące ciąż w fazie próby remisji bez leczenia (TFR) są ograniczone; przy planowaniu ciąży w fazie TFR konieczne poinformowanie o możliwej potrzebie wznowienia leczenia w czasie ciąży. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność samców i samic szczura. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; dane toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie do mleka. z uwagi na niemożność wykluczenia zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się jednak zachowanie ostrożności – do czasu ustąpienia dolegliwości należy powstrzymać się od tych czynności w razie wystąpienia zawrotów głowy, zmęczenia, zaburzeń widzenia lub innych działań niepożądanych mogących upośledzać sprawność psychofizyczną.

Wchłanianie: maksymalne stężenie osiągane po ok. 3 godzinach od podania doustnego; wchłanianie po podaniu doustnym ok. 30%. Bezwzględna dostępność biologiczna nie została określona; względna biodostępność postaci kapsułki wobec roztworu doustnego (pH 1,2–1,3) wynosi ok. 50%. Wpływ pokarmu: podanie z pokarmem zwiększa Cmax i AUC odpowiednio o 112% i 82% w porównaniu z podaniem na czczo; przyjęcie 30 minut lub 2 godziny po posiłku zwiększa dostępność biologiczną odpowiednio o 29% lub 15%. Sok grejpfrutowy może zwiększać stężenie nilotynibu w osoczu i należy go unikać. Po zabiegach na żołądku względna biodostępność może zmniejszyć się o ok. 48% po całkowitym i o ok. 22% po częściowym wycięciu żołądka. Dystrybucja: współczynnik stężenia w krwi pełnej do osocza 0,71; wiązanie z białkami osocza (in vitro) ok. 98%. Metabolizm: dwa główne szlaki – utlenianie i hydroksylacja; nilotynib jest główną substancją w surowicy, a żaden z metabolitów nie przyczynia się istotnie do aktywności farmakologicznej. Metabolizowany głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C8. Jest ponadto kompetycyjnym inhibitorem kilku izoenzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP3A4, który odgrywa istotną rolę w jego metabolizmie; należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4. Eliminacja: po pojedynczej dawce znakowanej radioaktywnie ponad 90% dawki wydalane w ciągu 7 dni, głównie z kałem (94% dawki), przy czym postać niezmieniona stanowi 69% dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ok. 17 godzin; zmienność międzyosobnicza farmakokinetyki umiarkowana do dużej. Liniowość: narażenie w stanie stacjonarnym zależne od dawki, ze wzrostem mniejszym niż proporcjonalny powyżej 400 mg raz na dobę. Dobowe narażenie po 400 mg dwa razy na dobę było o 35% większe niż po 800 mg raz na dobę; nie obserwowano istotnego wzrostu narażenia przy zwiększeniu dawki z 400 mg dwa razy na dobę do 600 mg dwa razy na dobę. Stan stacjonarny osiągany zwykle do 8. dnia leczenia; wzrost narażenia między pierwszą dawką a stanem stacjonarnym ok. 2-krotny przy dawkowaniu raz na dobę i 3,8-krotny przy dawkowaniu dwa razy na dobę. Dzieci i młodzież: przy dawce 230 mg/m² pc. dwa razy na dobę (zaokrąglonej do wielokrotności 50 mg, bez przekraczania maksymalnej dawki pojedynczej 400 mg) narażenie w stanie stacjonarnym i klirens były podobne (w zakresie 2-krotności) jak u dorosłych leczonych 400 mg dwa razy na dobę; ekspozycja porównywalna między dziećmi w wieku od 2 do <10 lat a osobami w wieku ≥10 do <18 lat.