Nimesulid

Niesteroidowy lek przeciwzapalny (NLPZ), o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym. Mechanizm działania polega na hamowaniu czynności cyklooksygenazy, enzymu biorącego udział w syntezie prostaglandyn. Cyklooksygenaza katalizuje produkcję prostaglandyn, z których niektóre biorą udział w rozwoju i podtrzymaniu stanu zapalnego. Selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2).

Objawowe leczenie ostrego bólu, w tym leczenie ostrego bólu oraz bólu związanego ze skręceniami stawów i z ostrym urazowym zapaleniem ścięgien. Pierwotne bolesne miesiączkowanie. Ze względu na profil bezpieczeństwa nimesulid należy przepisywać wyłącznie jako lek drugiego rzutu; decyzja o jego zastosowaniu powinna opierać się na klinicznej ocenie ogólnego ryzyka każdego pacjenta.

Zasada ogólna: stosowanie przez możliwie najkrótszy okres wymagany w danej sytuacji klinicznej; działania niepożądane można ograniczyć, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy okres konieczny do kontrolowania objawów. Najdłuższy okres nieprzerwanego stosowania nimesulidu wynosi 15 dni. Podanie doustne: dorośli – 100 mg dwa razy na dobę po posiłkach. Postać granulatu rozpuszcza się w szklance wody. Podanie miejscowe (żel): nakładany cienką warstwą (zazwyczaj 3 g, co odpowiada 6–7 cm wyciśniętego żelu) na bolesne miejsce 2–3 razy na dobę i wcierany do całkowitego wchłonięcia. Czas trwania leczenia: 7 do 15 dni. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności zmniejszania dobowej dawki. Dzieci poniżej 12 lat: przeciwwskazany. Młodzież (12–18 lat): z uwagi na określony u dorosłych profil farmakokinetyczny i charakterystykę farmakodynamiczną nimesulidu, nie ma konieczności modyfikowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnym do umiarkowanego zaburzeniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) nie ma konieczności modyfikowania dawkowania; ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyninowy < 30 ml/min) stanowi przeciwwskazanie. Zaburzenia czynności wątroby: przeciwwskazane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (skurcz oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa, pokrzywka, polipy nosa) po kwasie acetylosalicylowym lub innych NLPZ - objawy uszkodzenia wątroby w wywiadzie wywołane podaniem nimesulidu - równoczesne przyjmowanie innych substancji o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym - uzależnienie od alkoholu, leków lub substancji odurzających - przebyte krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego związane z wcześniejszym leczeniem NLPZ - czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) krwotok (dwa lub więcej potwierdzonych epizodów owrzodzenia lub krwawienia) - krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego oraz inne czynne krwawienia i choroby przebiegające z krwawieniem - ciężkie zaburzenia krzepnięcia - ciężka niewydolność serca - ciężkie zaburzenia czynności nerek - zaburzenia czynności wątroby - gorączka i (lub) objawy grypopodobne - wiek poniżej 12 lat - trzeci trymestr ciąży oraz okres karmienia piersią - przy podaniu miejscowym: skóra pęknięta, otarta lub zakażona - przy podaniu miejscowym: jednoczesne stosowanie z innymi kremami o działaniu miejscowym - przy podaniu miejscowym: rany na skórze lub otwarte skaleczenia Ostrożnie: - choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w wywiadzie, zwłaszcza powikłana krwawieniem lub perforacją - zaburzenia przewodu pokarmowego, w tym owrzodzenie żołądka, krwawienie z przewodu pokarmowego, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub choroba Crohna - podeszły wiek (większa częstość krwawień i perforacji przewodu pokarmowego, mogących prowadzić do zgonu) - jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów, leków przeciwzakrzepowych (w tym warfaryny), SSRI lub leków przeciwpłytkowych, zwłaszcza kwasu acetylosalicylowego - nadciśnienie tętnicze w wywiadzie i (lub) łagodna do umiarkowanej zastoinowa niewydolność serca - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych - czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego przy długotrwałym leczeniu (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) - skaza krwotoczna (zaburzanie czynności płytek krwi) - zaburzenia czynności nerek lub serca (ryzyko pogorszenia czynności nerek) - kobiety planujące ciążę (ryzyko zaburzeń płodności) - stwierdzona nadwrażliwość na inne NLPZ (brak badań nad miejscowym stosowaniem w tej grupie) - przy podaniu miejscowym: krwawienie z przewodu pokarmowego, czynna lub podejrzewana choroba wrzodowa, ciężka niewydolność nerek lub wątroby, ciężkie zaburzenia krzepnięcia oraz ciężka lub niewyrównana niewydolność serca - przy podaniu miejscowym: okolice oczu i błony śluzowe - przy podaniu miejscowym: opatrunki okluzyjne – niewskazane - przy podaniu miejscowym: ekspozycja na bezpośrednie światło słoneczne i światło w solarium (ryzyko reakcji nadwrażliwości na światło)

Interakcje o istotnym znaczeniu klinicznym dotyczą podania układowego; przy miejscowej drodze podania interakcje nie są znane i nie jest spodziewane ich wystąpienie. Interakcje farmakodynamiczne. Skojarzenie z innymi NLPZ, w tym z kwasem acetylosalicylowym w dawkach przeciwzapalnych (≥1 g w dawce pojedynczej lub ≥3 g w całkowitej dawce dobowej), nie jest zalecane. Z kortykosteroidami – zwiększone ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Z lekami przeciwpłytkowymi i selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego. Leki przeciwzakrzepowe: NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna. U pacjentów stosujących warfarynę lub inne leki przeciwzakrzepowe o podobnym działaniu zwiększa się ryzyko krwawień; połączenie nie jest zalecane i jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami krzepnięcia. Gdy połączenia nie można uniknąć, konieczne jest uważne monitorowanie parametrów układu krzepnięcia. Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II: NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE lub AIIA i inhibitorów cyklooksygenazy może doprowadzić do dodatkowego pogorszenia czynności nerek, łącznie z możliwością ostrej, zwykle przemijającej niewydolności nerek. Szczególnie u osób w podeszłym wieku jednoczesne stosowanie wymaga zachowania środków ostrożności; pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, a czynność nerek monitorowana po rozpoczęciu jednoczesnego stosowania i okresowo w trakcie. Wpływ nimesulidu na farmakokinetykę innych leków. Furosemid: u osób zdrowych nimesulid przejściowo hamuje wpływ furosemidu na wydalanie sodu i – w mniejszym stopniu – na wydalanie potasu oraz ogólnie zmniejsza jego działanie moczopędne. Jednoczesne zastosowanie powoduje spadek (o około 20%) AUC i całkowitego wydalania furosemidu, bez wpływu na jego klirens nerkowy. U pacjentów z grupy ryzyka niewydolności krążenia lub nerek jednoczesne stosowanie wymaga szczególnej ostrożności. Lit: NLPZ zmniejszają wydalanie litu, czego następstwem jest zwiększenie jego stężenia w osoczu oraz wystąpienie objawów zatrucia. Konieczne jest ścisłe monitorowanie stężenia litu. Metotreksat: ostrożność przy stosowaniu w czasie krótszym niż 24 godziny przed lub po podaniu metotreksatu, ponieważ stężenie metotreksatu w surowicy może wzrosnąć, a tym samym może nasilić się jego toksyczność. Cyklosporyna: inhibitory syntetazy prostaglandyn, takie jak nimesulid, z uwagi na wpływ wywierany na prostaglandyny nerkowe mogą zwiększać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny. Nimesulid hamuje CYP2C9, przez co stężenia w osoczu leków będących substratami tego enzymu mogą zostać zwiększone. Badania in vivo z glibenklamidem, teofiliną, warfaryną, digoksyną, cymetydyną i lekami zobojętniającymi kwas solny (połączenie glinu i wodorotlenku magnezu) nie wykazały znaczącej klinicznie interakcji. In vitro wykazano wypieranie nimesulidu z miejsc wiązania przez tolbutamid, kwas salicylowy i kwas walproinowy; interakcje te, mimo możliwego wpływu na stężenie w osoczu, pozostają bez znaczącego wpływu klinicznego.

Przewód pokarmowy: najczęściej obserwowano działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego. Często biegunka, nudności, wymioty; niezbyt często zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenie dwunastnicy i perforacja, owrzodzenie żołądka i perforacja. Niezbyt często zapalenie błony śluzowej żołądka. Bardzo rzadko bóle brzucha, niestrawność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, smoliste stolce. Szczególnie u osób w podeszłym wieku mogą wystąpić wrzody żołądka, potencjalnie prowadzące do zgonu krwawienia lub perforacje przewodu pokarmowego. Opisywano też krwawe wymioty oraz nasilenie zapalenia jelita grubego lub choroby Crohna. Zaburzenia wątroby: często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; bardzo rzadko zapalenie wątroby, piorunujące zapalenie wątroby (łącznie z przypadkami śmiertelnymi), żółtaczka, cholestaza. Opisywano hepatotoksyczność po leczeniu nimesulidem. Dane ze zgłoszeń spontanicznych sugerują, że nimesulid może wiązać się z wyższym ryzykiem hepatotoksyczności niż inne NLPZ; w badaniu kohortowym stosujący nimesulid byli 1,3 raza bardziej narażeni na hepatotoksyczność i 1,9 raza bardziej na ciężkie uszkodzenie wątroby niż użytkownicy innych NLPZ. Skóra i tkanka podskórna: niezbyt często świąd, wysypka, nasilone poty; rzadko rumień, zapalenie skóry; bardzo rzadko pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Bardzo rzadko reakcje pęcherzowe. Po podaniu doustnym opisywano toksyczną pustulodermię (ostrą uogólnioną osutkę krostkową). Notowano również osutkę polekową trwałą. Układ immunologiczny: rzadko nadwrażliwość; bardzo rzadko anafilaksja. Krew: bardzo rzadko małopłytkowość, pancytopenia, plamica; rzadko eozynofilia. Opisano małopłytkowość uznaną za związaną ze stosowaniem nimesulidu. Serce i naczynia: rzadko tachykardia; niezbyt często nadciśnienie tętnicze; rzadko krwotok, zmiany ciśnienia tętniczego, uderzenia gorąca. W związku ze stosowaniem NLPZ opisywano obrzęk i niewydolność serca. Podawanie niektórych NLPZ może wiązać się z niewielkim wzrostem ryzyka zatorów tętnic (np. zawał serca lub udar). Układ nerwowy i zaburzenia psychiczne: niezbyt często zawroty głowy; bardzo rzadko ból głowy, senność, encefalopatia (zespół Reye'a); rzadko lęk, niepokój, koszmary senne. Oko i ucho: rzadko zamazane widzenie; bardzo rzadko zaburzenia widzenia; bardzo rzadko zawroty głowy (ucho i błędnik). Układ oddechowy: niezbyt często duszność; bardzo rzadko astma, skurcz oskrzeli. Nerki i układ moczowy: rzadko bolesne oddawanie moczu, krwiomocz; bardzo rzadko zatrzymanie moczu, niewydolność nerek, skąpomocz, śródmiąższowe zapalenie nerek. Metabolizm: rzadko hiperkalemia. Zaburzenia ogólne: niezbyt często obrzęki; rzadko złe samopoczucie, osłabienie; bardzo rzadko nadmierne obniżenie temperatury ciała. Po podaniu miejscowym: łagodne odczyny miejscowe; często świąd i rumień.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie oddziaływać na przebieg ciąży oraz rozwój zarodka i płodu. Dane farmakoepidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad rozwojowych serca oraz wytrzewienia po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnym okresie ciąży; bezwzględne ryzyko wad układu sercowo-naczyniowego wzrasta z poziomu poniżej 1% do około 1,5%, a ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem leczenia. W badaniach na zwierzętach inhibitory syntezy prostaglandyn zwiększały częstość poronień przed i po implantacji zarodka oraz obumierania embrionów i płodów; u zwierząt, którym podawano je w okresie organogenezy, stwierdzono zwiększoną częstość różnych wad wrodzonych, w tym sercowo-naczyniowych. Badania na królikach wykazały nietypowy, toksyczny wpływ na reprodukcję, a dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są niewystarczające. I i II trymestr: w pierwszym i drugim trymestrze nie należy stosować, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Podobnie jak inne NLPZ, niezalecany również u kobiet planujących ciążę. Przy stosowaniu u kobiet planujących ciążę lub w pierwszym i drugim trymestrze należy przyjmować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Stosowanie od 20. tygodnia ciąży może powodować małowodzie wynikające z zaburzenia czynności nerek płodu – może ono wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle ustępuje po odstawieniu; zgłaszano też zwężenie przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze, w większości ustępujące po zaprzestaniu. Po kilkudniowej ekspozycji od 20. tygodnia należy rozważyć monitorowanie prenatalne pod kątem małowodzia i zwężenia przewodu tętniczego, a w razie ich stwierdzenia – przerwać leczenie. III trymestr: przeciwwskazany – stosowanie jest przeciwwskazane w trzecim trymestrze. W tym okresie wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą narażać płód na działanie toksyczne na serce i płuca (przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego, nadciśnienie płucne) oraz zaburzenia czynności nerek; u matki i noworodka pod koniec ciąży – na wydłużenie czasu krwawienia i działanie antyagregacyjne, możliwe nawet po małych dawkach, oraz hamowanie skurczów macicy, co może opóźniać lub przedłużać poród. Zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. Przy podaniu miejscowym: mimo że narażenie ogólnoustrojowe jest mniejsze niż po podaniu doustnym, nie wiadomo, czy wpływ ogólnoustrojowy po podaniu miejscowym może być szkodliwy dla zarodka lub płodu, dlatego nie należy stosować w pierwszym i drugim trymestrze, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne, a w razie zastosowania – w najmniejszej dawce przez najkrótszy czas. Płodność: dla nimesulidu podawanego ogólnie badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy nimesulid przenika do mleka kobiet karmiących piersią; stosowanie jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ nimesulidu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których w trakcie stosowania występują zawroty głowy, zaburzenia równowagi lub senność, powinni unikać prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Po podaniu doustnym dobrze się wchłania; po pojedynczej dawce 100 mg maksymalne stężenie w osoczu 3–4 mg/l występuje po 2–3 godzinach. AUC 20–35 mg·h/l, bez statystycznie znamiennych różnic w porównaniu z dawką 100 mg podawaną dwa razy na dobę przez 7 dni. Wiązanie z białkami osocza do 97,5%. Przy podaniu miejscowym na skórę stężenia w osoczu są bardzo małe w porównaniu z uzyskiwanymi po podaniu doustnym: po jednorazowym zastosowaniu na skórę 200 mg największe stężenie 9,77 ng/ml oznaczono po 24 godzinach, a w stanie równowagi (dzień 8) stężenia maksymalne były większe (37,25 ± 13,25 ng/ml), jednak prawie 100 razy mniejsze od stężeń po wielokrotnym podaniu doustnym. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie na drodze wielu przemian, z udziałem izoenzymu cytochromu P450 (CYP) 2C9; stwarza to potencjał interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C9. Głównym, farmakologicznie czynnym metabolitem jest pochodna parahydroksylowa; pojawia się w krążeniu szybko (ok. 0,8 h), a stała jej tworzenia jest znacznie niższa niż stała absorpcji nimesulidu. Hydroksynimesulid jest jedynym metabolitem w osoczu, prawie całkowicie skoniugowany. T1/2 wynosi 3,2–6 godzin. Eliminacja: wydalany głównie z moczem (ok. 50% dawki), tylko 1–3% w postaci niezmienionej; hydroksynimesulid występuje wyłącznie jako glukuronian; ok. 29% dawki po uprzedniej przemianie wydalane z kałem. Profil kinetyczny nie zmienia się u osób w podeszłym wieku ani po dawkach powtarzanych. Nerki: u pacjentów z małymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) szczytowe stężenia nimesulidu i jego głównego metabolitu nie były wyższe niż u zdrowych ochotników; AUC i t1/2 fazy beta były o 50% większe, lecz w zakresie wartości obserwowanych u zdrowych, a dawki wielokrotne nie powodowały kumulacji. Wątroba: przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.