Nimodypina

Pochodna 1,4-dihydropirydyny; wybiórczy antagonista wapnia o dominującym działaniu naczyniowym. Blokuje wolne, zależne od napięcia kanały wapniowe typu L. Mechanizm naczyniowy: skurcz komórek mięśni gładkich zależy od napływu jonów wapnia w czasie depolaryzacji w postaci wolnego prądu przezbłonowego; hamowanie tego napływu znosi skurcz mięśni gładkich ścian naczyniowych. Selektywność mózgowa: w doświadczeniach na zwierzętach silniejsze działanie na tętnice mózgowe niż na naczynia tętnicze w innej lokalizacji; prawdopodobnie ze względu na wysoce lipofilne właściwości przenika przez barierę krew-mózg. Efekt naczyniowo-ochronny: szczególne działanie zapobiegające zwężeniu naczyń mózgowych oraz niedokrwieniu tkanki mózgowej; może zapobiegać lub znosić skurcz naczyń wywoływany in vitro przez substancje o takim działaniu (serotonina, prostaglandyny, histamina) oraz przez krew i produkty jej rozpadu. Rozszerza naczynia mózgowe i poprawia przepływ krwi, przy czym wzrost przepływu jest większy w obszarach uszkodzonych i niedostatecznie ukrwionych niż w regionach niezmienionych chorobowo. Działanie neuronalne: właściwości neurofarmakologiczne i psychofarmakologiczne; wykazano wrażliwe na dihydropirydynę kanały wapniowe w neuronach oraz bezpośrednie działanie neuronalne, a blokada kanałów typu L chroni neuron przed przeciążeniem wapniem obserwowanym w stanach niedokrwienia oraz w neuronalnych procesach degeneracyjnych.

Profilaktyka i leczenie niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń krwionośnych mózgu po krwotoku podpajęczynówkowym w następstwie pęknięcia tętniaka. Postać doustna jako kontynuacja profilaktyki i leczenia.

Droga podania: najpierw dożylnie przez 5–14 dni, następnie doustnie. Zwykle najpierw podaje się nimodypinę dożylnie przez 5–14 dni, a następnie doustnie w dawce 360 mg na dobę, czyli 6 razy po 60 mg. Wlew dożylny (dorośli): podawany w ciągłym wlewie dożylnym. Maksymalna dawka dobowa wynosi 48 mg nimodypiny. Leczenie rozpoczyna się ciągłym wlewem dożylnym 1 mg/godz. nimodypiny, około 15 mikrogramów/kg/godz., przez 2 godziny. Jeżeli dawka ta jest dobrze tolerowana, szczególnie jeśli nie obserwuje się znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego, po dwóch godzinach dawkę zwiększa się do 2 mg/godz., około 30 μg/kg mc./godz. U pacjentów o masie ciała znacznie mniejszej niż 70 kg lub z niestabilnym ciśnieniem tętniczym leczenie rozpoczyna się od dawki 0,5 mg/godz. lub mniejszej, jeśli to konieczne. Zmniejszenie dawki: u pacjentów, u których występują działania niepożądane, należy zmniejszyć dawkę lub nawet zaprzestać podawania. Zaburzenia czynności wątroby: należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. ciężkie zaburzenie czynności wątroby, szczególnie marskość wątroby, może zwiększać biodostępność nimodypiny (zmniejszenie efektu pierwszego przejścia i osłabienie klirensu metabolicznego), znacznie nasilając działania terapeutyczne i niepożądane, np. obniżenie ciśnienia tętniczego – wówczas, zależnie od wartości ciśnienia, należy zmniejszyć dawkę lub rozważyć odstawienie. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami/aktywatorami CYP3A4: może być konieczne dostosowanie dawkowania. Sposób podania – wlew: roztwór do infuzji podaje się za pomocą kranika trójkanałowego w ciągłym wlewie dożylnym przez wkłucie do żyły centralnej z zastosowaniem pompy infuzyjnej. Podawany przez kranik trójkanałowy wraz z jednym z roztworów do wlewów: 5% roztwór glukozy, 0,9% roztwór chlorku sodu, płyn Ringera z mleczanem, płyn Ringera z mleczanem i magnezem, roztwór dekstranu 40 lub 6% roztwór poli-(O-2-hydroksyetylo)-skrobii (HAES). Roztwory miesza się w stosunku 1:4 – 1 część roztworu nimodypiny i 4 części roztworu do wlewów. Wraz z roztworem można podawać również roztwór mannitolu, albuminę ludzką lub krew. Nie należy dodawać do worka lub butelki z innymi roztworami do wlewów ani mieszać z roztworami innych leków. U pacjentów, u których podanie dodatkowej objętości płynu nie jest zalecane lub może być przeciwwskazane, roztwór można podawać przez cewnik centralny, bez jednoczesnej koinfuzji. Podanie doustne: tabletki połyka się w całości, popijając niewielką ilością płynu; należy unikać soku grejpfrutowego; można przyjmować niezależnie od posiłków; pomiędzy kolejnymi dawkami zachować co najmniej 4 godziny przerwy. Czas trwania leczenia – zastosowanie profilaktyczne: leczenie wlewem dożylnym rozpoczyna się nie później niż 4 dni po wystąpieniu krwotoku podpajęczynówkowego i kontynuuje przez cały okres zwiększonego ryzyka skurczu naczyń, tj. przez 10–14 dni po krwotoku. Jeśli w trakcie leczenia profilaktycznego konieczna jest ingerencja chirurgiczna w obrębie źródła krwotoku, podawanie wlewu kontynuuje się przez co najmniej 5 dni po zabiegu. Zastosowanie lecznicze: jeżeli doszło do niedokrwiennych ubytków neurologicznych spowodowanych skurczem naczyń po krwotoku podpajęczynówkowym, leczenie rozpoczyna się tak szybko, jak to możliwe, i prowadzi co najmniej przez 5 dni (maksymalnie 14 dni). Kontynuacja doustna: po zakończeniu leczenia dożylnego zaleca się kontynuację nimodypiną doustnie w dawce 6 × 60 mg na dobę, co 4 godziny, przez kolejnych 7 dni. Zabieg chirurgiczny w trakcie leczenia: podawanie wlewu dożylnego kontynuuje się przez co najmniej 5 dni po zabiegu. Ponadto podawanie wlewu kontynuuje się podczas znieczulenia, zabiegu chirurgicznego i angiografii. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności nimodypiny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie doustnej nimodypiny z lekami przeciwpadaczkowymi (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) ze względu na znaczne osłabienie jej skuteczności - skojarzenie z ryfampicyną z powodu znacznego zmniejszenia skuteczności nimodypiny - pourazowy krwotok podpajęczynówkowy, gdyż nie ustalono korzystnego stosunku korzyści do ryzyka Ostrożnie: - podwyższone ciśnienie śródczaszkowe lub zwiększona zawartość wody w tkance mózgowej (uogólniony obrzęk mózgu), zalecane monitorowanie - znacznie obniżone ciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe poniżej 100 mm Hg) - niestabilna dławica piersiowa lub okres pierwszych 4 tygodni po ostrym zawale mięśnia sercowego, z uwagi na ryzyko zmniejszenia perfuzji wieńcowej i niedokrwienia mięśnia sercowego - zaawansowana niewydolność serca lub zaburzenia układu bodźco-przewodzącego serca, wskazane badanie kliniczne i elektrokardiograficzne - zaburzenia czynności wątroby, które przez zmniejszony klirens metaboliczny mogą nasilać działanie farmakologiczne i niepożądane, w tym obniżenie ciśnienia tętniczego - jednoczesne podawanie z lekami potencjalnie neurotoksycznymi (aminoglikozydy, cefalosporyny, furosemid), co może zaburzać czynność nerek - ciężkie zaburzenia czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <20 ml/min), konieczna wnikliwa ocena zasadności leczenia i regularna kontrola czynności nerek - ciąża, karmienie piersią, wiek dziecięcy oraz choroba wątroby lub padaczka, ze względu na zawartość alkoholu - choroba alkoholowa oraz zaburzenia metabolizmu alkoholu z uwagi na zawartość etanolu - jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4 (m.in. makrolidy jak erytromycyna, inhibitory proteazy HIV jak rytonawir, azole przeciwgrzybicze jak ketokonazol, nefazodon, fluoksetyna, chinuprystyna/dalfoprystyna, cymetydyna, kwas walproinowy), które zwiększają stężenie nimodypiny w surowicy, wymagane monitorowanie ciśnienia i ewentualne zmniejszenie dawki

Nimodypina jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A4, którego najwyższe stężenia występują w wątrobie i błonie śluzowej jelita, dlatego wszystkie leki zwiększające lub zmniejszające aktywność tego układu enzymatycznego mogą modyfikować efekt pierwszego przejścia lub klirens nimodypiny. Interakcje zmniejszające skuteczność (induktory CYP3A4): ryfampicyna nasila metabolizm nimodypiny wskutek indukcji enzymatycznej i może znacząco zmniejszać jej skuteczność – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Podobnie wcześniejsze, długotrwałe stosowanie leków przeciwpadaczkowych indukujących CYP3A4 – fenobarbitalu, fenytoiny lub karbamazepiny – znacząco zmniejsza biodostępność nimodypiny podawanej doustnie, dlatego jednoczesne stosowanie doustne jest przeciwwskazane. Interakcje zwiększające stężenie w osoczu (inhibitory CYP3A4) – wymagają kontroli ciśnienia tętniczego i ewentualnego dostosowania dawki: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna) zmniejszają aktywność CYP3A4 i nie należy ich stosować jednocześnie z nimodypiną; azytromycyna, choć należy do makrolidów, nie hamuje CYP3A4. W przypadku inhibitorów proteazy HIV (np. rytonawir) nie można wykluczyć klinicznie istotnego zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu wskutek hamowania CYP3A4. Podobnie azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol), hamujące CYP3A4, mogą – poprzez osłabienie efektu pierwszego przejścia – znacząco zwiększyć biodostępność nimodypiny. Nefazodon może działać hamująco na CYP3A4, co może zwiększać stężenie nimodypiny w osoczu. Na podstawie doświadczeń z nifedypiną przypuszcza się, że chinuprystyna/dalfoprystyna może zwiększać stężenie nimodypiny w osoczu. Cymetydyna (antagonista receptora H2) oraz przeciwdrgawkowy walproinian sodu zwiększają maksymalne stężenie w osoczu i biodostępność nimodypiny. Leki przeciwdepresyjne: jednoczesne podanie fluoksetyny zwiększało stężenie nimodypiny w surowicy w stanie stacjonarnym o około 50%, przy znaczącym zmniejszeniu narażenia na fluoksetynę i niezmienionym stężeniu jej czynnego metabolitu – norfluoksetyny. Nortryptylina powodowała jedynie niewielkie zmniejszenie narażenia na nimodypinę, bez wpływu na własne stężenie w surowicy. Wpływ nimodypiny na inne leki: może nasilać hipotensyjne działanie leków przeciwnadciśnieniowych, takich jak diuretyki, beta-adrenolityki, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny (A1), inni antagoniści wapnia, leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne, inhibitory PDE5 oraz alfa-metylodopa; skojarzenie z tymi lekami wymaga systematycznej kontroli stanu pacjenta. Dożylne podanie beta-adrenolityków jednocześnie z nimodypiną może nasilać ujemne działanie inotropowe i prowadzić do niewyrównanej niewydolności mięśnia sercowego. Nefrotoksyczność: podawanie z lekami potencjalnie nefrotoksycznymi (aminoglikozydy, cefalosporyny, furosemid), a także u pacjentów z niewydolnością nerek, może nasilić niekorzystny wpływ na czynność nerek – należy stale monitorować parametry nerkowe, a w razie ich pogorszenia rozważyć przerwanie leczenia. Inne: w badaniu na małpach jednoczesne dożylne podanie zydowudyny i wlewu nimodypiny powodowało znaczne zwiększenie AUC zydowudyny oraz wyraźne zmniejszenie jej objętości dystrybucji i klirensu. Sok grejpfrutowy hamuje CYP3A4 – jego spożycie zwiększa stężenie nimodypiny w surowicy i wydłuża jej działanie (osłabienie efektu pierwszego przejścia lub zmniejszenie klirensu), co może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe; efekt utrzymuje się co najmniej 4 dni, dlatego w trakcie terapii należy unikać grejpfrutów i soku grejpfrutowego. Nie obserwowano interakcji z haloperydolem, diazepamem, digoksyną, glibenklamidem, indometacyną, ranitydyną ani warfaryną.

Brak odpowiednio kontrolowanych badań u kobiet w ciąży; w razie konieczności podania w ciąży wymagana ocena stosunku korzyści do ryzyka z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjentki. Laktacja: nimodypina i jej metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących w stężeniu odpowiadającym stężeniu w surowicy matki; zalecane zaprzestanie karmienia piersią w trakcie terapii. Płodność: w pojedynczych przypadkach zapłodnień in vitro obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główce plemników pod wpływem antagonistów wapnia, mogące skutkować zaburzeniami nasienia; znaczenie tego dla leczenia krótkotrwałego nieznane.

Teoretycznie zawroty głowy jako działanie niepożądane mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wpływ ten jest jednak mało prawdopodobny w sensie klinicznym u osób otrzymujących nimodypinę w postaci roztworu do infuzji.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym niemal całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego; niezmieniona substancja i jej wczesne metabolity obecne w osoczu już po 10–15 min od przyjęcia tabletki. Z uwagi na intensywny efekt pierwszego przejścia (ok. 85–95%) bezwzględna biodostępność wynosi 5–15%. Cmax po wielokrotnym podaniu doustnym w dawkach podzielonych (3 × 30 mg/dobę) wynosi 7,3–43,2 ng/ml u osób starszych, osiągane po 0,6–1,6 godz.; pojedyncze dawki 30 mg i 60 mg u osób młodych dają średnie stężenia odpowiednio 16 ± 8 ng/ml i 31 ± 12 ng/ml. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki, aż do najwyższej badanej dawki (90 mg). Podanie dożylne: przy wlewie ciągłym 0,03 mg/kg mc./godz. średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi 17,6–26,6 ng/ml; po wstrzyknięciu dożylnym stężenie w osoczu spada dwufazowo, z okresami półtrwania 5–10 min i ok. 60 min. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (model dwukompartmentowy) po podaniu dożylnym wynosi 0,9–1,6 l/kg mc., a klirens całkowity (ogólnoustrojowy) 0,6–1,9 l/godz./kg mc. Wiązanie z białkami osocza 97–99%. Po podaniu doustnym i dożylnym stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi ok. 0,5% stężenia w osoczu, co odpowiada w przybliżeniu stężeniu wolnej frakcji w osoczu. Metabolizm: metabolizowana przez cytochrom P450 3A4, głównie przez odwodornienie pierścienia dihydropirydynowego i oksydacyjną O-demetylację. Kolejnymi ważnymi etapami są oksydacyjne rozszczepienie wiązania estrowego, hydroksylacja grup 2- i 6-metylowych oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Trzy główne metabolity osoczowe nie wykazują aktywności resztkowej lub mają aktywność nieistotną terapeutycznie. Wpływ na enzymy wątrobowe (indukcja lub hamowanie) nie jest znany. Eliminacja: metabolity wydalane u ludzi w ok. 50% przez nerki i w 30% z żółcią. wydalanie z kałem przez żółć oraz z moczem, niemal całkowicie w postaci metabolitów. Okres półtrwania wynosi 1,1–1,7 godz.; końcowy okres półtrwania 5–10 godz. nie ma znaczenia dla ustalania odstępów między dawkami; kinetyka eliminacji jest liniowa. Zaburzenia czynności wątroby: klirens nimodypiny jest zmniejszony u pacjentów z marskością wątroby i w takich przypadkach należy ściśle kontrolować ciśnienie tętnicze. W marskości wątroby zaleca się zmniejszenie dawki doustnej o połowę, do 30 mg co 4 godz. Sugerowano również zmniejszenie początkowej dawki dożylnej do 500 mikrogramów lub mniej na godzinę.