Nitrazepam

Benzodiazepina o pośrednim czasie działania, o właściwościach zbliżonych do diazepamu; pochodna benzodiazepiny o działaniu uspokajającym. Wiąże się ze specyficznymi receptorami benzodiazepinowymi zlokalizowanymi na neuronach GABA-ergicznych i nasila hamujące działanie neuronów GABA-ergicznych w układzie nerwowym. Stosowany jako lek nasenny; działanie występuje w ciągu 30 do 60 minut od przyjęcia, umożliwiając zapadnięcie w sen trwający 6 do 8 godzin. Tolerancja i adaptacja: po długotrwałym leczeniu obserwowano rozwój tolerancji; przewlekłe stosowanie benzodiazepin prowadzi do kompensacji zmian w ośrodkowym układzie nerwowym. Receptory GABA-A mogą stać się mniej wrażliwe na utrzymujące się działanie benzodiazepin – w wyniku adaptacji samego receptora GABA-A, mechanizmów wewnątrzkomórkowych lub zmian w systemach neuroprzekaźników; prawdopodobnie współistnieje wiele mechanizmów adaptacyjnych jednocześnie.

Krótkotrwałe leczenie ciężkiej bezsenności – z trudnością w zasypianiu i częstymi przebudzeniami nocnymi, znacznie pogarszającej jakość życia i narażającej pacjenta na ciężki stres; warunkiem stosowania jest możliwość sedacji w ciągu dnia. Wskazana także wtedy, gdy bezsenność upośledza funkcjonowanie lub naraża pacjenta na nieakceptowalne cierpienie. Przed podjęciem decyzji o stosowaniu benzodiazepin w leczeniu objawowym należy poszukać przyczyny bezsenności. Benzodiazepiny nie są zalecane w leczeniu podstawowym zaburzeń psychotycznych.

Droga podania: doustna. Tabletki do podawania doustnego. Przyjmowany bezpośrednio przed snem. Dorośli: 5 do 10 mg przed snem. Alternatywnie 5 mg przed spoczynkiem, dawkę można w razie potrzeby zwiększyć do 10 mg. Osoby powyżej 65 lat: początkowo 2,5 mg przed snem, w razie konieczności dawkę można zwiększyć do 5 mg przed snem. Osoby w podeszłym wieku lub osłabione: szczególnie podatni na działania niepożądane; dawka nie powinna przekraczać połowy zazwyczaj zalecanej dawki. Przy organicznych zmianach w mózgu dawka nie powinna przekraczać 5 mg. W przypadku długodziałających benzodiazepin: na początku leczenia pacjent powinien być regularnie badany w celu zmniejszenia, w razie potrzeby, dawki lub częstości podawania, aby zapobiec przedawkowaniu na skutek akumulacji leku. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: nie należy przekraczać połowy dawki stosowanej u pacjentów z prawidłową funkcją wątroby lub nerek. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową oraz z przewlekłą chorobą nerek lub wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki. Dzieci: stosowanie u dzieci jest przeciwwskazane. Zasady prowadzenia leczenia: leczenie powinno być jak najkrótsze i należy je rozpocząć od najmniejszej zalecanej dawki. Dawkowanie dostosowuje się indywidualnie; jeśli to możliwe, leczenie powinno być prowadzone w sposób przerywany. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej. Czas trwania kuracji: zazwyczaj od kilku dni do dwóch tygodni, maksymalnie do czterech tygodni, włączając okres zmniejszania dawki. Ewentualne wydłużenie poza maksymalny okres tylko po ponownej ocenie stanu pacjenta; długoterminowe, przewlekłe stosowanie nie jest zalecane. Pacjenci stosujący benzodiazepiny przez dłuższy czas mogą wymagać dłuższego okresu zmniejszania dawki. Odstawianie: leczenia nie należy nagle przerywać, a dawkę należy zmniejszać stopniowo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na benzodiazepiny lub nitrazepam - zespół bezdechu sennego - ostra niewydolność oddechowa - depresja oddechowa - myasthenia gravis - ciężka niewydolność wątroby - fobie lub natręctwa - przewlekłe psychozy - wiek dziecięcy Ostrożnie: - przewlekła niewydolność płuc oraz przewlekła niewydolność nerek lub wątroby, gdzie może być konieczne zmniejszenie dawki - zwiększone ryzyko uzależnienia u pacjentów z alkoholizmem lub nadużywających leków w wywiadzie oraz z zaburzeniami osobowości - monoterapia depresji lub lęku związanego z depresją, ze względu na możliwość nasilenia skłonności samobójczych - jednoczesne stosowanie z opioidami, z ryzykiem sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu - jednoczesne stosowanie z alkoholem lub środkami działającymi depresyjnie na OUN, z ryzykiem nasilenia sedacji oraz depresji układu oddechowego i sercowo-naczyniowego - podeszły wiek, ze względu na nasilenie toksycznego działania na OUN - ryzyko upadków i złamania stawu biodrowego wskutek działania miorelaksacyjnego, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku wstających w nocy

Leki hamujące OUN: jednoczesne stosowanie z substancjami o działaniu depresyjnym na OUN nasila efekt sedatywny; dotyczy to barbituranów, leków przeciwpsychotycznych, uspokajających, przeciwdepresyjnych, nasennych, anksjolitycznych, przeciwbólowych i znieczulających, przeciwpadaczkowych, leków przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym, leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz beta-adrenolityków. Opioidy: jednoczesne stosowanie z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywny efekt depresyjny na OUN; dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone. Przy opioidowych lekach przeciwbólowych możliwe jest ponadto nasilenie działania euforycznego, prowadzące do wzrostu uzależnienia psychicznego. Leki przeciwdrgawkowe: przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwdrgawkowymi działania niepożądane i toksyczne mogą być bardziej nasilone, szczególnie w przypadku hydantoiny lub barbituranów bądź połączeń zawierających te substancje; wymaga to szczególnej ostrożności przy ustalaniu dawkowania w początkowym okresie leczenia. Inhibitory enzymów wątrobowych: substancje hamujące enzymy wątrobowe, zwłaszcza cytochrom P450 – cymetydyna, niektóre azolowe leki przeciwgrzybicze, omeprazol, antyretrowirusowe inhibitory proteazy, antybiotyki makrolidowe, blokery kanału wapniowego, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz disulfiram – zmniejszają klirens benzodiazepin i mogą nasilać ich działanie. Induktory enzymów wątrobowych: substancje indukujące enzymy wątrobowe, np. ryfampicyna lub ziele dziurawca, mogą zwiększać klirens benzodiazepin. Teofilina/aminofilina: jednoczesne podawanie teofiliny lub aminofiliny może osłabiać działanie sedatywne benzodiazepin. Hydroksymaślan sodu: jednoczesne przyjmowanie z benzodiazepinami może nasilać działanie hydroksymaślanu sodu. Waleriana: jednoczesne przyjmowanie waleriany może nasilać lub osłabiać działanie nitrazepamu.

Zaburzenia OUN (zależne od dawki, głównie na początku leczenia, zwykle ustępują po wielokrotnym podaniu): zawroty głowy nieukładowe, ataksja, senność, zahamowanie emocji, zmniejszenie czujności, splątanie, zmęczenie, ból głowy – często. Osłabienie mięśni – często. Rzadko: dyskrazja; zmiana libido; zaburzenia widzenia; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; niedociśnienie; rozstrój żołądkowo-jelitowy; żółtaczka; wysypki skórne; zatrzymanie moczu. Ponadto: podwójne widzenie. Częstość nieznana: uzależnienie i nadużywanie benzodiazepin; amnezja; depresja; objawy odstawienia. Stosowanie benzodiazepin, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do uzależnienia psychicznego i fizycznego. W trakcie odstawiania możliwe są objawy odstawienia lub przejściowe zjawisko „z odbicia" (nawrót w nasilonej postaci objawów będących wskazaniem do leczenia), któremu mogą towarzyszyć zmiany nastroju, lęk i niepokój; ryzyko to jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Niepamięć następcza może wystąpić po dawkach terapeutycznych, a ryzyko rośnie przy większych dawkach; objawom niepamięci mogą towarzyszyć zaburzenia zachowania. W trakcie leczenia może ujawnić się istniejąca wcześniej depresja. Populacje szczególne: osoby w podeszłym wieku są szczególnie wrażliwe na działanie leków ośrodkowo depresyjnych. Wpływ na przełykanie (u dzieci leczonych przeciwpadaczkowo): opisano ślinienie, trudności w jedzeniu i zachłystowe zapalenie płuc, z poprawą po zmniejszeniu dawki u jednego pacjenta; badania manometryczne wykazały opóźnienie prawidłowej relaksacji krykofaryngealnej podczas połykania aż do momentu po skurczu dolnej części gardła, co prowadziło do upośledzenia połykania i przedostawania się treści do tchawicy. Zgłoszono zgony dzieci z padaczką w wieku poniżej 5 lat leczonych nitrazepamem, w tym część niespodziewanych. Obserwowano też pozornie zwiększone ryzyko zgonu, zwłaszcza u młodych pacjentów z padaczką oporną na leczenie. Porfiria: wiązany z ostrymi napadami porfirii; uznawany za niebezpieczny u chorych na porfirię.

Przenika przez łożysko; stosunek stężenia w osoczu płodu do stężenia u matki wynosi ok. 0,6 we wczesnej ciąży i ok. 0,9 w późnej ciąży. Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. Opisywano pojedyncze przypadki wad wrodzonych u ludzi po bardzo dużych dawkach. W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na rozrodczość – duże dawki we wczesnym okresie ciąży wywoływały wady rozwojowe u szczurów, ale nie u myszy. Przeciwwskazany w ciąży, zwłaszcza w I i III trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne; brak dowodów bezpieczeństwa stosowania u ciężarnych. Benzodiazepiny podane w ostatnim trymestrze lub w trakcie porodu mogą wywołać u noworodka zaburzenia tętna płodu, obniżenie napięcia mięśniowego, trudności w ssaniu, hipotermię oraz umiarkowaną depresję oddechową. Długotrwałe przyjmowanie benzodiazepin w końcowym okresie ciąży grozi uzależnieniem fizycznym noworodka i wystąpieniem objawów odstawiennych po urodzeniu. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na myszach i szczurach nitrazepam upośledzał spermatogenezę u samców. Laktacja: przeciwwskazany – przenika do mleka kobiecego, dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane.

Sedacja, niepamięć, upośledzenie koncentracji oraz zaburzenia czynności mięśni mogą pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; ryzyko zaburzeń uwagi rośnie przy zbyt krótkim czasie snu. Podobnie jak inne substancje tej grupy, nitrazepam może zaburzać wykonywanie czynności wymagających sprawności manualnej. Możliwe jest upośledzenie funkcji poznawczych i wpływ na zdolność bezpiecznego kierowania pojazdami. Alkohol nasila te zaburzenia i należy go unikać podczas leczenia. Do czasu poznania indywidualnej reakcji na substancję nie należy prowadzić pojazdów.

Wchłanianie: dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, maksymalne stężenie we krwi w ciągu 2 godzin od przyjęcia. Biodostępność po podaniu doustnym ok. 80% z dużą zmiennością wewnątrzosobniczą (53–97%). Dane o wpływie pokarmu niespójne; pokarm może zmniejszać i opóźniać wchłanianie (do 30%). Maksymalne stężenie w surowicy 35–40 ng/ml po doustnym podaniu 5 mg. Stan równowagi osiągany w ciągu pięciu dni. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 85–88% u dorosłych i dzieci. Objętość dystrybucji u osób młodszych ok. 2 l/kg mc., większa u pacjentów w podeszłym wieku. Okres półtrwania w fazie dystrybucji ok. 15 minut. Farmakokinetyka opisywana modelem dwukompartmentowym otwartym. Przenika przez barierę krew–mózg; stosunek stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza rośnie z 8,0% po 2 godz. do 15,6% po 36 godz., odpowiadając niezwiązanej z białkami frakcji w osoczu. Przenika przez barierę łożyskową – współczynnik płodowo-matczyny ok. 0,6 we wczesnej ciąży i ok. 0,9 w późnej. Przenika do mleka; stosunek stężeń mleko/osocze ok. 0,3. Metabolizm: wątrobowy. Główny szlak: redukcja grupy 7-nitrowej i dalsza acetylacja. W metabolizmie uczestniczą CYP3A4 i CYP2D6. Nitrazepam nie jest ani induktorem, ani inhibitorem enzymów metabolicznych. Główne metabolity – 7-aminonitrazepam i 7-acetamidonitrazepam – są klinicznie nieaktywne; żaden z metabolitów nie wykazuje istotnego klinicznie działania. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu średnio ok. 30 godzin (wg innych danych średnio ok. 24 godziny). W płynie mózgowo-rdzeniowym okres półtrwania ok. 70 godzin. U pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do ok. 40 godzin. Wydalanie głównie nerkowe w postaci metabolitów; w ciągu pierwszych 48 godzin z moczem wydalane jest ok. 5% w postaci niezmienionej wraz z <10% metabolitów 7-amino i 7-acetyloamino. Niewydolność wątroby: w marskości wątroby frakcja niezwiązana nitrazepamu jest istotnie większa (średnio 18,9% wobec ok. 13% u zdrowych), a klirens wolnego nitrazepamu zmniejszony. Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna: nie wykazano jednoznacznej zależności między stężeniem we krwi a działaniem klinicznym.