Obinutuzumab

Grupa: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne; kod ATC L01FA03. Rekombinowane, humanizowane, glikozylowane przeciwciało monoklonalne typu II klasy IgG1 skierowane przeciw CD20, otrzymywane metodą inżynierii genetycznej. Wiąże się bezpośrednio z pozakomórkową pętlą przezbłonowego antygenu CD20 na powierzchni niezłośliwych i złośliwych limfocytów pre-B oraz dojrzałych limfocytów B; nie występuje na krwiotwórczych komórkach macierzystych, komórkach pro-B, prawidłowych komórkach krwi ani innych prawidłowych tkankach. Glikoinżynieria fragmentu Fc: zwiększenie powinowactwa do receptorów FcɣRIII komórek efektorowych – komórek NK, makrofagów, monocytów – w porównaniu z przeciwciałami niemodyfikowanymi metodami glikoinżynieryjnymi. Mechanizmy efektorowe: indukcja bezpośredniej śmierci komórkowej oraz pośredniczenie w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) i fagocytozie komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCP) poprzez rekrutację immunologicznych komórek efektorowych FcɣRIII+. In vivo mediator niewielkiego stopnia cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC). Charakterystyka typu II: w porównaniu z przeciwciałami typu I większa zdolność indukowania bezpośredniej śmierci komórkowej przy jednoczesnym ograniczeniu CDC, po zastosowaniu równoważnej dawki. Jako przeciwciało modyfikowane glikoinżynieryjnie cechuje się podwyższoną ADCC i ADCP w porównaniu z przeciwciałami niemodyfikowanymi, w równoważnych dawkach. W modelach zwierzęcych zmniejsza liczbę limfocytów B zdolnych do różnicowania i zwiększa skuteczność działania przeciwnowotworowego.

Przewlekła białaczka limfocytowa: w skojarzeniu z chlorambucylem u dorosłych z wcześniej nieleczoną PBL, u których z powodu chorób współistniejących nie należy stosować leczenia opartego na pełnej dawce fludarabiny. Chłoniak grudkowy: w skojarzeniu z chemioterapią, a następnie w monoterapii podtrzymującej u pacjentów odpowiadających na leczenie – u wcześniej nieleczonych z zaawansowanym chłoniakiem grudkowym. Ponadto w skojarzeniu z bendamustyną, a następnie w monoterapii podtrzymującej, w leczeniu chłoniaka grudkowego opornego lub z progresją choroby w trakcie leczenia albo maksymalnie do 6 miesięcy po leczeniu rytuksymabem lub schematem zawierającym rytuksymab. Toczniowe zapalenie nerek: w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu, u dorosłych z aktywną postacią TZN klasy III lub IV, w tym ze współistniejącą klasą V.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na obinutuzumab w wywiadzie - czynne zakażenie, w tym czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B Ostrożnie: - duża masa guza lub duża liczba krążących komórek nowotworowych w PBL, z uwagi na ryzyko ciężkich reakcji związanych z wlewem - zaburzenia czynności nerek oraz ≥6 punktów w skali CIRS, ze zwiększonym ryzykiem reakcji związanych z wlewem - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) - zwiększone ryzyko zespołu rozpadu guza (duża masa guza, krążące komórki nowotworowe, zaburzenia czynności nerek) - współistniejące choroby serca lub płuc, z ryzykiem niedociśnienia tętniczego podczas wlewu - choroby serca lub arytmia w wywiadzie, z ryzykiem dusznicy bolesnej, ostrego zespołu wieńcowego, zawału i niewydolności serca, mogących zakończyć się zgonem - wysokie ryzyko przełomu nadciśnieniowego przy wstrzymaniu leczenia przeciwnadciśnieniowego - jednoczesne stosowanie inhibitorów płytek i leków przeciwzakrzepowych, mogących nasilać małopłytkowość - nawracające lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie - szczepienia szczepionkami z żywymi wirusami podczas terapii lub u pacjentów ze zmniejszoną liczbą limfocytów B - niemowlęta narażone wewnątrzmacicznie, z odroczeniem żywych szczepionek do powrotu liczby limfocytów B - pacjenci z toczniowym zapaleniem nerek w wieku powyżej 65 lat, u których nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności

Nie prowadzono formalnych badań interakcji; dostępne są jedynie ograniczone dane z podbadań dotyczących skojarzenia z bendamustyną, schematem CHOP, fludarabiną z cyklofosfamidem (FC) oraz chlorambucylem. Nie można wykluczyć ryzyka interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami. Farmakokinetyka: obinutuzumab nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem cytochromu P450 (CYP450), transferaz urydyno-difosfoglukuronowych (UGT) ani nośników takich jak glikoproteina P, dlatego nie należy spodziewać się interakcji farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi przez te enzymy. Obinutuzumab nie zmieniał farmakokinetyki bendamustyny, schematu FC, chlorambucylu ani składowych CHOP; nie obserwowano też wpływu bendamustyny, FC, chlorambucylu ani CHOP na farmakokinetykę obinutuzumabu. Farmakodynamika: z uwagi na immunosupresyjne działanie obinutuzumabu odradza się szczepienia żywymi szczepionkami wirusowymi w trakcie leczenia oraz do czasu normalizacji liczby limfocytów B. Skojarzenie z chlorambucylem, bendamustyną, CHOP lub CVP może zwiększać ryzyko neutropenii.

Wskazania onkologiczne (PBL, iNHL/FL) Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zakażenie układu moczowego, zapalenie płuc, półpasiec, zapalenie jamy nosowej i gardła; neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; bezsenność; ból głowy; kaszel; biegunka, zaparcia; łysienie, świąd; ból stawów, ból pleców, ból kończyn; gorączka, astenia, zmęczenie; reakcje związane z wlewem. Często: zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie gardła, grypa; rak kolczystokomórkowy skóry, rak podstawnokomórkowy; gorączka neutropeniczna; zespół rozpadu guza, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, hipokaliemia; depresja, lęk; migotanie przedsionków; nadciśnienie tętnicze; niedrożność nosa, katar, ból jamy ustnej i gardła; niestrawność, guzki krwawnicze, perforacja żołądkowo-jelitowa; wyprysk; ból mięśniowo-szkieletowy klatki piersiowej, ból kości; bolesne oddawanie moczu, nietrzymanie moczu; ból w klatce piersiowej; zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszona liczba krwinek białych obojętnochłonnych, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B; rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe; hipogammaglobulinemia. Rzadko: zespół uwalniania cytokin. Częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia. W badaniach klinicznych oraz w ramach obserwacji po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), w tym zakończone zgonem. Reakcje związane z wlewem: do najczęstszych (≥5%) objawów należą nudności, wymioty, biegunka, ból głowy, zawroty głowy, zmęczenie, dreszcze, gorączka, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie twarzy, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, duszność, uczucie dyskomfortu w obrębie klatki piersiowej. Zgłaszano również objawy ze strony układu oddechowego, takie jak skurcz oskrzeli, podrażnienie gardła i krtani, sapanie, obrzęk krtani oraz objawy kardiologiczne takie jak migotanie przedsionków. W PBL częstość występowania reakcji związanych z wlewem wyniosła 66% w przypadku wlewu pierwszego 1000 mg (20% pacjentów odnotowało reakcje stopnia 3 do 4), a u 7% pacjentów reakcje związane z infuzją powodowały zakończenie leczenia; częstość podczas kolejnych wlewów wyniosła 3% przy drugiej dawce 1000 mg i 1% w kolejnych dawkach. W iNHL/FL reakcje związane z wlewem stopnia 3 do 4 wystąpiły u 12% pacjentów, a ogólna częstość w Cyklu 1 była większa w grupie z chemioterapią niż w grupie porównawczej, przy czym reakcja związana z wlewem prowadząca do zaprzestania leczenia wystąpiła u 4% pacjentów. Neutropenia i zakażenia (PBL): częstość występowania neutropenii była większa w grupie leczonej skojarzeniem z chlorambucylem (41%); neutropenia ustępowała samoistnie lub po zastosowaniu czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów. Częstość infekcji wynosiła 38% (zdarzenia stopnia 3 do 5 u 12% pacjentów). Pogorszenie współistniejących chorób serca: u pacjentów z PBL i NHL występowały przypadki zaburzeń rytmu (migotanie przedsionków, tachyarytmia), dusznica bolesna, ostry zespół wieńcowy, zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca; zdarzenia te mogą wystąpić jako reakcje związane z wlewem i mogą być zakończone zgonem. Nieprawidłowości laboratoryjne: u pacjentów z PBL obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfatazy alkalicznej) krótko po pierwszym wlewie. Toczniowe zapalenie nerek Najczęściej obserwowane działania niepożądane to zakażenia górnych dróg oddechowych (29%), COVID-19 (22,5%) i zakażenie dróg moczowych (21%). Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych, COVID-19, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli; reakcja związana z wlewem; neutropenia; zmniejszone stężenie immunoglobuliny M we krwi. Często: zapalenie płuc, opryszczka zwykła. Zakażenia: zgłaszano je u 72,0% pacjentów leczonych obinutuzumabem wobec 61,7% w grupie placebo, najczęściej zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych; zakażenia stopnia 3-5 u 11,5% (wobec 9,8%), a zakażenia ze skutkiem śmiertelnym u 1% (wobec 0,5%). Neutropenię i związane z nią zdarzenia zgłaszano u 14,0% pacjentów (wobec 6,2%), a neutropenię stopni 3-4 u 7% (wobec 0,5%); w większości ustępowała samoistnie lub po zastosowaniu czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów. Reakcje związane z wlewem zgłoszono u 13,5% pacjentów (wobec 10,4%), przeważnie o nasileniu stopnia 1 lub 2, występujące podczas lub bezpośrednio po pierwszym wlewie; reakcje stopni 3-4 u 1,5% pacjentów, występujące podczas lub bezpośrednio po pierwszym lub drugim wlewie. Leczenie obinutuzumabem powodowało zmniejszenie całkowitego stężenia immunoglobulin, głównie na skutek zmniejszenia stężenia IgM.

Brak danych dotyczących stosowania obinutuzumabu u ciężarnych. Nie ma danych dotyczących użycia obinutuzumabu u ciężarnych kobiet. W badaniu reprodukcji na makakach jawajskich nie wykazano toksycznego wpływu na zarodek/płód ani teratogenności. Stężenie obinutuzumabu w surowicy u młodych było podobne do stężeń u ich matek w 28 dniu po porodzie, natomiast w mleku tego samego dnia bardzo małe, co sugeruje przenikanie przez łożysko. Nie należy stosować w ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Po ekspozycji płodu należy spodziewać się zmniejszenia liczby limfocytów B u niemowlęcia, co wynika z właściwości farmakologicznych. U niemowląt urodzonych przez matki eksponowane w ciąży należy rozważyć opóźnienie szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy do uzyskania prawidłowej liczby limfocytów. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez 18 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – w badaniach na zwierzętach wykazano, że obinutuzumab przenika do mleka matki. Ze względu na przenikanie ludzkich immunoglobulin IgG do mleka oraz nieznane ryzyko ich wchłaniania i szkodliwości dla niemowlęcia, zaleca się zakończenie karmienia piersią podczas leczenia i przez 18 miesięcy po ostatniej dawce. Płodność: nie przeprowadzono specyficznych badań na zwierzętach dotyczących wpływu na płodność. W badaniach toksyczności dawki wielokrotnej u makaków jawajskich nie zaobserwowano działań niepożądanych na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Reakcje związane z wlewem występują często podczas pierwszego wlewu; w razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Podawany wyłącznie we wlewie dożylnym, dlatego wchłanianie nie ma zastosowania; nie oceniano innych metod podania. Objętość dystrybucji kompartmentu centralnego zbliżona do objętości surowicy (2,98 l w PBL, 2,97 l w iNHL, 2,22 l w TZN), co wskazuje na ograniczenie dystrybucji głównie do osocza i płynu śródmiąższowego. Metabolizm: nie badano bezpośrednio; przeciwciała eliminowane są w większości drogą katabolizmu. Eliminacja: klirens u pacjentów z PBL ok. 0,11 l/dobę, u pacjentów z iNHL 0,08 l/dobę, ze średnim okresem półtrwania t½ 26,4 dnia (PBL) i 36,8 dnia (iNHL). W TZN klirens w stanie stacjonarnym ok. 0,13 l/dobę, a mediana t½ 22,4 dnia. Eliminacja dwiema równoległymi ścieżkami: liniową i nieliniową zmienną w czasie; początkowo dominuje klirens nieliniowy zmienny w czasie, który w miarę leczenia maleje, ustępując miejsca klirensowi liniowemu. Zjawisko odpowiada modelowi TMDD: początkowo duża liczba komórek CD20 powoduje gwałtowne usuwanie z krwiobiegu, natomiast po wysyceniu większości komórek CD20 wpływ TMDD na farmakokinetykę jest minimalny. W TZN klirens zmienny w czasie maleje wykładniczo, prawdopodobnie w związku ze zmniejszeniem ekspresji antygenu CD20 i spadkiem białkomoczu, natomiast klirens niezależny od czasu wiąże się z katabolizmem endogennych IgG. Płeć: u mężczyzn klirens w stanie stacjonarnym większy o 22%, a objętość dystrybucji o 19%; różnice w ekspozycji nieistotne – brak konieczności modyfikacji dawki w zależności od płci. Wiek podeszły: w PBL i chłoniaku grudkowym wiek nie wpływa na farmakokinetykę – brak istotnych różnic wśród chorych <65 lat, 65–75 lat i >75 lat. W TZN nie oceniano farmakokinetyki u pacjentów ≥65 lat. Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki. Zaburzenia czynności nerek: w PBL i chłoniaku grudkowym klirens kreatyniny nie wpływa na farmakokinetykę. Farmakokinetyka u chorych z łagodnymi (klirens kreatyniny 50–89 ml/min) lub umiarkowanymi (30–49 ml/min) zaburzeniami zbliżona do obserwowanej przy prawidłowej czynności nerek (≥90 ml/min). Dane w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) ograniczone – brak zaleceń co do dawkowania. W TZN klirens kreatyniny również nie wpływa na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono formalnego badania farmakokinetycznego.