Ofatumumab

Przeciwciało monoklonalne, immunosupresyjne; kod ATC L04AG12. W pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG1 skierowane przeciwko antygenowi CD20. CD20 to przezbłonowa fosfoproteina obecna na limfocytach B od stadium pre-B aż do dojrzałych limfocytów B; jej ekspresję stwierdza się także na niewielkim odsetku aktywowanych limfocytów T. Mechanizm: związanie ofatumumabu z CD20 indukuje lizę limfocytów B z ekspresją CD20 – głównie na drodze cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC), a w mniejszym stopniu poprzez cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC). Liza obejmuje komórki zarówno o dużej, jak i małej ekspresji CD20. Usuwane są również limfocyty T wykazujące ekspresję CD20. Podanie podskórne i następcze uwalnianie/wchłanianie z tkanki umożliwia stopniową interakcję z limfocytami B. Działanie farmakodynamiczne: szybka i trwała deplecja limfocytów B – spadek poniżej dolnej granicy normy (definiowanej jako 40 komórek/µl) już po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Powrót liczby limfocytów B do normy lub wartości wyjściowej następuje z medianą ok. 24,6 tygodnia po zakończeniu leczenia (modelowanie przewiduje medianę ok. 23 tygodni).

Rzutowe postacie stwardnienia rozsianego u dorosłych, z aktywną chorobą potwierdzoną klinicznie lub w badaniu obrazowym.

Leczenie inicjowane przez lekarza z doświadczeniem w terapii chorób neurologicznych. Dawka wynosi 20 mg ofatumumabu podskórnie; dawki początkowe w tygodniu 0., 1. i 2., następnie dawki podtrzymujące co miesiąc, począwszy od tygodnia 4. Pominięcie dawki: pominięte wstrzyknięcie należy podać jak najszybciej, bez oczekiwania na kolejny zaplanowany termin, a następne dawki podawać z zachowaniem zalecanych odstępów. Populacje szczególne: brak badań u chorych na SM w wieku powyżej 55 lat; na podstawie ograniczonych danych dostosowanie dawki w tej grupie nie jest konieczne. W zaburzeniach czynności nerek modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna. W zaburzeniach czynności wątroby modyfikacja dawki nie wydaje się konieczna. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży w wieku 0–18 lat nieustalone; brak danych. Sposób podania: przeznaczony do samodzielnego podawania podskórnego przez pacjenta. Typowe miejsca wstrzyknięć podskórnych: brzuch, udo i zewnętrzna górna część ramienia. Pierwsze wstrzyknięcie pod nadzorem fachowego personelu medycznego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stan silnie obniżonej odporności - ciężka, aktywna infekcja do czasu jej ustąpienia - znany aktywny nowotwór złośliwy - aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B Ostrożnie: - ryzyko ogólnoustrojowych reakcji związanych ze wstrzyknięciem, głównie w ciągu 24 h po pierwszym podaniu - ryzyko reakcji nadwrażliwości, klinicznie nieodróżnialnej od reakcji typu 1 (IgE-zależnej), mogącej wystąpić przy każdym wstrzyknięciu - zwiększone ryzyko zakażeń - ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii w przebiegu zakażenia wirusem JC - ryzyko reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach z piorunującym zapaleniem, niewydolnością wątroby i zgonem - u pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku WZW B (HBsAg lub HBcAb) - jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych (poza kortykosteroidami w leczeniu rzutów) nie jest zalecane - osłabienie skuteczności szczepionek inaktywowanych oraz konieczność podania szczepień żywych i inaktywowanych przed rozpoczęciem leczenia - szczepionki żywe lub żywe atenuowane nie są zalecane podczas leczenia i po jego zakończeniu do czasu odnowy limfocytów B - u niemowląt matek leczonych w ciąży deplecja limfocytów B może zwiększać ryzyko związane ze szczepionkami żywymi i żywymi atenuowanymi

Nie są spodziewane interakcje za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących leki oraz transporterów. Szczepienia: nie badano bezpieczeństwa ani zdolności wywoływania odpowiedzi pierwotnej lub anamnestycznej (przypominającej) na immunizację szczepionkami żywymi, żywymi atenuowanymi lub inaktywowanymi podczas leczenia. Odpowiedź na szczepienie przy zmniejszonej liczbie limfocytów B może być osłabiona. Zaleca się zakończenie immunizacji przed rozpoczęciem terapii. Leki immunosupresyjne lub immunomodulujące: należy rozważyć ryzyko addytywnego wpływu na układ immunologiczny przy jednoczesnym podawaniu. Rozpoczynając leczenie po innych lekach immunosupresyjnych o przedłużonym wpływie na układ immunologiczny lub wdrażając takie leki po ofatumumabie, należy uwzględnić czas trwania i sposób ich działania ze względu na potencjalnie addytywne działanie immunosupresyjne.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych (39,4%), ogólnoustrojowe reakcje związane ze wstrzyknięciem (20,6%), miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia (10,9%) oraz zakażenia dróg moczowych (11,9%). Miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały bardzo często; były nasilone w stopniu łagodnym do umiarkowanego i nie były to reakcje poważne. Najczęściej zgłaszane objawy miejscowe (≥2%) obejmowały rumień, ból, swędzenie i obrzęk. Zakażenia górnych dróg oddechowych były przeważnie łagodne do umiarkowanych oraz obejmowały głównie zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych i grypę. Częstość ogólnoustrojowych reakcji związanych ze wstrzyknięciem była największa po pierwszym wstrzyknięciu (14,4%), znamiennie zmniejszając się wraz z kolejnymi wstrzyknięciami. Często: opryszczka jamy ustnej; nudności, wymioty; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; zmniejszenie stężenia immunoglobuliny M we krwi. Nudności i wymioty zgłaszano w związku z ogólnoustrojowymi reakcjami związanymi ze wstrzyknięciem. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości. Zaburzenia laboratoryjne: obserwowano zmniejszenie średniego stężenia immunoglobuliny M (IgM) (30,9% po 48 tygodniach i 38,8% po 96 tygodniach) i wykazano brak związku z ryzykiem zakażeń, w tym poważnych zakażeń. U 14,3% pacjentów leczenie prowadziło do zmniejszenia stężenia IgM poniżej 0,34 g/l. Stwierdzano również przejściowe zmniejszenie średniego stężenia immunoglobuliny G (IgG) o 4,3% po 48 tygodniach leczenia, ale zwiększenie o 2,2% po 96 tygodniach.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano przenikanie przez łożysko i deplecję limfocytów B u płodu; po dożylnym podaniu ciężarnym małpom w okresie organogenezy nie obserwowano działania teratogennego. Przemijającą deplecję limfocytów B we krwi obwodowej i limfocytopenię opisywano u niemowląt matek narażonych w ciąży na inne przeciwciała anty-CD20. Nieznany pozostaje potencjalny czas trwania deplecji limfocytów B u niemowląt eksponowanych prenatalnie oraz jej wpływ na bezpieczeństwo i skuteczność szczepień. Zaleca się unikanie leczenia w ciąży, chyba że korzyść dla matki przeważa nad ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: wymagana skuteczna antykoncepcja (metody o odsetku ciąż <1%) w trakcie terapii oraz przez 2 miesiące po ostatnim podaniu. Laktacja: to zależy – dane ograniczone. Przenikanie IgG do mleka kobiecego zachodzi w pierwszych dniach po porodzie i szybko maleje do niskich stężeń; przeciwciała z mleka nie przenikają do krążenia noworodka i niemowlęcia w znaczących ilościach. W badaniu obserwacyjnym stężenie w mleku było małe – Cavg i Cmax <0,02 µg/ml. U pięciorga niemowląt z dostępnymi oznaczeniami liczba limfocytów B była prawidłowa; ośmioro otrzymało żywe szczepionki w okresie karmienia bez powikłań; u niemowląt do 24. miesiąca życia nie stwierdzono nieprawidłowości dotyczących zakażeń, stosowania antybiotyków, hospitalizacji ani opóźnień rozwoju. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka w pierwszych dniach po urodzeniu; później stosowanie w okresie karmienia jest dopuszczalne, jeśli jest klinicznie uzasadnione. Przy leczeniu do ostatnich miesięcy ciąży karmienie piersią można rozpocząć natychmiast po porodzie. Płodność: brak danych u ludzi; dane niekliniczne (parametry płodności u samic i samców małp) nie wskazały ryzyka dla ludzi.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeciwciało monoklonalne anty-CD20 klasy IgG1. Po podaniu podskórnym wykazuje wydłużone uwalnianie/wchłanianie (Tmax = 4,3 dnia), głównie przez układ limfatyczny. Dawka 20 mg podskórnie co miesiąc daje w stanie stacjonarnym średnie AUCtau 483 µg*h/ml i Cmax 1,43 µg/ml. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 5,42 litra po wielokrotnym podaniu podskórnym w dawce 20 mg. Jako białko ulega metabolizmowi na drodze rozpadu do krótkich peptydów i aminokwasów z udziałem typowych enzymów proteolitycznych. Eliminacja dwutorowa: zależna od komórek docelowych, związana z wiązaniem limfocytów B, oraz niezależna od komórek docelowych – poprzez nieswoistą endocytozę i następczy katabolizm wewnątrzkomórkowy, jak w przypadku innych cząsteczek IgG. Na początku leczenia za większy udział klirensu zależnego od komórek docelowych odpowiadają limfocyty B obecne przed leczeniem. Deplecja limfocytów B skutkuje zmniejszeniem klirensu całkowitego. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym ok. 11 dni po wielokrotnym podaniu podskórnym w dawce 20 mg. Farmakokinetyka nieliniowa, z klirensem malejącym w czasie. Zaburzenia czynności nerek: ofatumumab nie jest wydalany z moczem, więc modyfikacja dawki nie jest spodziewana. Brak doświadczenia u chorych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm wątrobowy przeciwciał monoklonalnych jest nieistotny, więc nie oczekuje się wpływu na farmakokinetykę ani konieczności modyfikacji dawki. Populacje szczególne: płeć wywiera niewielki (12%) wpływ na objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym, z większymi Cmax i AUC u kobiet – bez znaczenia klinicznego, dostosowanie dawki niezalecane. Masa ciała jest współzmienną ekspozycji (Cmax i AUC) u chorych z RMS, lecz nie wpływała na bezpieczeństwo ani skuteczność, dlatego dostosowanie dawki nie jest wymagane.