Ofloksacyna

Fluorochinolonowy antybiotyk bakteriobójczy. Ofloksacyna hamuje bakteryjną gyrazę DNA; enzym ten jest niezbędny w procesach replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji DNA. Jego zahamowanie destabilizuje DNA i prowadzi do śmierci komórki bakteryjnej. Działanie polega na zaburzaniu syntezy DNA poprzez hamowanie bakteryjnej topoizomerazy II (gyrazy) oraz topoizomerazy IV. Prawdopodobny drugi mechanizm: niektóre chinolony, w tym ofloksacyna, mogą mieć drugi, niezwiązany z DNA mechanizm działania wzmacniający ich skuteczność bakteriobójczą, dotychczas nie poznany. Charakter aktywności: zależna od stężenia aktywność bakteriobójcza z umiarkowanym efektem poantybiotykowym. Powodzenie kliniczne dla tej klasy prognozuje stosunek AUC/MIC lub Cmax/MIC. Wykazuje dużą aktywność wobec bakterii zarówno Gram-ujemnych, jak i Gram-dodatnich. Aktywność wobec drobnoustrojów atypowych i prątków: wykazuje większą niż cyprofloksacyna aktywność wobec Chlamydia trachomatis. Działa też na Mycobacterium leprae, M. tuberculosis oraz niektóre inne gatunki Mycobacterium. Opisano synergizm ofloksacyny z rifabutyną wobec M. leprae. Stereochemia: optycznie czynny izomer S-(−) – lewofloksacyna – ma dwukrotnie większą aktywność niż racemat ofloksacyna.

Podanie miejscowe do oka (dorośli, młodzież oraz dzieci po ukończeniu 1. roku życia): zakażenia przedniego odcinka oka wywołane drobnoustrojami wrażliwymi na ofloksacynę – przewlekłe zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, owrzodzenie rogówki oraz zakażenie chlamydiami; u dorosłych, młodzieży i dzieci po ukończeniu 1. roku życia. Miejscowe leczenie powierzchownych zakażeń oczu, w tym bakteryjnego zapalenia spojówki i zapalenia rogówki wywołanych drobnoustrojami wrażliwymi na ofloksacynę, u dzieci i dorosłych. Podanie doustne (dorośli) – zakażenia bakteryjne: ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek i powikłane zakażenia układu moczowego; bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego; zapalenie jąder i najądrzy; zapalenie narządów miednicy mniejszej, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi. Jedynie gdy inne powszechnie zalecane leki przeciwbakteryjne uzna się za niewłaściwe: niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego; zapalenie cewki moczowej; powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; ostre bakteryjne zapalenie zatok; ostre nasilenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, w tym zapalenia oskrzeli; pozaszpitalne zapalenie płuc.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne chinolony - padaczka lub obniżony próg drgawkowy wskutek uszkodzenia OUN (przebyty uraz czaszkowo-mózgowy, udar mózgu, proces zapalny w OUN) - zapalenie ścięgien po wcześniejszym stosowaniu innych chinolonów - dzieci i młodzież w okresie wzrostu (ryzyko uszkodzenia chrząstek) - ciąża i karmienie piersią - stosowanie soczewek kontaktowych podczas leczenia zakażenia oka Ostrożnie: - ciężkie działania niepożądane po chinolonach lub fluorochinolonach w przeszłości (leczenie tylko przy braku alternatywy) - skłonność do napadów padaczkowych - zaburzenia czynności nerek (konieczna modyfikacja dawki) - zaburzenia psychotyczne w wywiadzie lub choroba psychiczna - zaburzenia czynności wątroby (ryzyko uszkodzenia wątroby, w tym piorunującego zapalenia) - jednoczesne leczenie antagonistami witaminy K - miastenia w wywiadzie (nasilenie osłabienia mięśni) - czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT (wrodzony zespół długiego QT, leki wydłużające QT, zaburzenia elektrolitowe, choroby serca) - podeszły wiek i płeć żeńska (większa wrażliwość na leki wydłużające QT) - cukrzyca leczona doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną (ryzyko dysglikemii) - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ryzyko hemolizy) - dodatni wywiad w kierunku tętniaka lub wrodzonej choroby zastawki serca, wcześniej rozpoznany tętniak/rozwarstwienie aorty lub choroba zastawkowa - zaburzenia tkanki łącznej (zespół Marfana, zespół Ehlersa-Danlosa), zespół Turnera, choroba Behçeta, nadciśnienie tętnicze, reumatoidalne zapalenie stawów - miażdżyca, zapalenie tętnic Takayasu, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, zespół Sjögrena - infekcyjne zapalenie wsierdzia - jednoczesne stosowanie kortykosteroidów układowych (większe ryzyko tętniaka i rozwarstwienia aorty oraz ich pęknięcia) - jednoczesne leczenie kortykosteroidami, podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek, przeszczep narządu miąższowego (ryzyko zapalenia i zerwania ścięgna) - ubytki nabłonka rogówki lub owrzodzenie rogówki przy stosowaniu miejscowym (ryzyko perforacji rogówki) - zespół suchego oka lub uszkodzenia rogówki - niemowlęta poniżej pierwszego roku życia (nieustalona skuteczność i bezpieczeństwo postaci ocznej) - noworodkowe zapalenie spojówek wywołane przez Neisseria gonorrhoeae lub Chlamydia trachomatis (maść do oczu niezalecana) - zakażenia obejmujące tylną strukturę oka (postać oczna niezalecana)

Leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające wodorotlenek glinu (także sukralfat), wodorotlenek magnezu, siarczan glinu, cynk lub żelazo mogą zmniejszać wchłanianie ofloksacyny w postaci tabletek; wskazany ok. 2-godzinny odstęp między ofloksacyną a lekami zobojętniającymi. Teofilina, NLPZ i próg drgawkowy: w badaniu klinicznym nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między ofloksacyną a teofiliną. Jednak jednoczesne stosowanie chinolonów z teofiliną, NLPZ lub innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy może prowadzić do znacznego obniżenia progu drgawkowego. W odróżnieniu od niektórych innych chinolonów, choć niektóre chinolony podawane ogólnoustrojowo hamują klirens metaboliczny kofeiny i teofiliny, ofloksacyna nie ma znaczącego wpływu na klirens metaboliczny kofeiny i teofiliny. Podobnie, mimo doniesień o zwiększonej toksyczności ze strony OUN przy ogólnoustrojowym stosowaniu fluorochinolonów w skojarzeniu z NLPZ, działania tego nie opisano przy jednoczesnym stosowaniu ofloksacyny i NLPZ. Leki wydłużające odstęp QT: ofloksacynę, podobnie jak inne fluorochinolony, należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT (leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, makrolidy, leki przeciwpsychotyczne). Antagoniści witaminy K: notowano zwiększenie parametrów krzepnięcia (PT lub INR) i (lub) krwawienia, niekiedy ciężkie, u pacjentów przyjmujących ofloksacynę z antagonistą witaminy K (np. warfaryną), dlatego zaleca się kontrolę parametrów krzepnięcia. Glibenklamid: jednoczesne stosowanie może powodować niewielkie zwiększenie stężenia glibenklamidu w surowicy, co wymaga szczególnie dokładnej kontroli pacjenta. Leki wydzielane kanalikowo: probenecyd zmniejsza całkowity klirens ofloksacyny o 24% i zwiększa AUC o 16%, prawdopodobnie przez konkurencję lub hamowanie aktywnego transportu w kanalikach nerkowych; ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami wydalanymi przez kanaliki nerkowe (probenecyd, cymetydyna, furosemid i metotreksat). Leki wpływające na glikemię: stosowanie z lekami zmieniającymi stężenie glukozy we krwi zwiększa ryzyko zaburzeń glikemii. Po podaniu miejscowym do oka wchłanianie układowe jest małe, więc nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji. Przy podaniu okulistycznym: nie należy jednocześnie stosować innych preparatów do oczu zawierających metale ciężkie (np. Zn) z uwagi na możliwą utratę skuteczności; w leczeniu skojarzonym z innymi lekami okulistycznymi zachować co najmniej 15-minutowy odstęp między poszczególnymi lekami.

Ciąża: ograniczone dane dotyczące stosowania u ludzi wskazują, że podawanie fluorochinolonów w pierwszym trymestrze ciąży nie było związane ze zwiększonym ryzykiem wad płodu ani innych działań niepożądanych wpływających na przebieg ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na chrząstki stawowe niedojrzałych osobników, ale nie wykazały działania teratogennego. Przy podaniu układowym (doustnym) nie należy stosować u kobiet w okresie ciąży. Przy podaniu do oka ze względu na artropatię obserwowaną u młodych osobników po ogólnoustrojowym podaniu chinolonów nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży; dopuszczalne tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne, przy czym stężenie w surowicy po dawkach stosowanych w okulistyce jest co najmniej 1000 razy mniejsze niż po standardowych dawkach doustnych. Laktacja: to zależy – przy podaniu układowym ofloksacyna przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach; z powodu ryzyka artropatii i innych ciężkich działań toksycznych u dzieci karmionych piersią należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia albo odstawić leczenie na czas karmienia piersią. Przy podaniu do oka nie wiadomo, czy ofloksacyna jest wydzielana do mleka matki po podaniu do oka, dlatego należy zachować ostrożność podczas karmienia piersią. Płodność: ofloksacyna nie miała wpływu na płodność u szczurów.

Niektóre działania niepożądane – zawroty głowy, zaburzenia równowagi, senność oraz zaburzenia widzenia – mogą upośledzać zdolność koncentracji i szybkość reakcji, co bywa niebezpieczne w sytuacjach wymagających szczególnej sprawności psychofizycznej, jak prowadzenie pojazdów czy obsługa maszyn. Alkohol nasila te działania niepożądane. Postać oczna: po zakropleniu może pojawić się przejściowe niewyraźne widzenie, do czasu ustąpienia którego nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Przy stosowaniu maści do oczu może wystąpić nieostre lub niewielkie zaburzenie widzenia, w tym czasie nie należy obsługiwać maszyn, pracować bez odpowiednich zabezpieczeń ani prowadzić pojazdów.

Wchłanianie: szybko i niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego; biodostępność po podaniu doustnym sięga niemal 100%, a pokarm może opóźniać wchłanianie, nie wpływając jednak istotnie na jego zakres. Po pojedynczej dawce doustnej 200 mg maksymalne stężenie w surowicy wynosi 2,5–3 μg/ml i jest osiągane w ciągu 1 godziny, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6–7 godzin i ma przebieg liniowy. Farmakokinetyka po infuzji dożylnej jest bardzo zbliżona do farmakokinetyki po podaniu doustnym. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 120 l; wiązanie z białkami osocza ok. 25%; szeroka dystrybucja w płynach ustrojowych, w tym w płynie mózgowo-rdzeniowym, z dobrą penetracją tkankową; przenika przez łożysko i do mleka kobiecego oraz pojawia się w żółci. Podawanie wielokrotne nie zwiększa istotnie stężenia w surowicy (współczynnik kumulacji ok. 1,5). Stężenie w moczu i w miejscu zakażenia dróg moczowych przekracza od 5- do 100-krotnie stężenie w surowicy. Metabolizm: metabolizowana w mniej niż 5%. Ograniczony metabolizm do pochodnych demetylowej i N-tlenkowej; desmetyloofloksacyna wykazuje umiarkowaną aktywność przeciwbakteryjną. W żółci występuje w postaci glukuronianu. Eliminacja: wydalana głównie przez nerki, na drodze wydzielania kanalikowego i przesączania kłębuszkowego; 65–80% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24–48 godz., co daje wysokie stężenia w moczu. Mniej niż 5% wydalane z moczem w postaci metabolitów, a 4–8% dawki z kałem. Eliminacja dwufazowa; opisano okresy półtrwania obu faz odpowiednio ok. 4–5 oraz 20–25 godz. Dializa: hemodializa i dializa otrzewnowa usuwają jedynie niewielkie ilości substancji. Podanie miejscowe do oka: maksymalne stężenie w surowicy po dziesięciu dniach stosowania miejscowego było ok. 1000-krotnie niższe niż po standardowych dawkach doustnych i nie obserwowano ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Ze względu na możliwość gromadzenia się w tkankach zawierających melaninę można oczekiwać opóźnionego wydalania z tych tkanek. Ofloksacyna wchłaniana układowo wykazuje okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu 3,5–6,7 godz. Zaburzenia czynności nerek: w niewydolności nerek okres półtrwania wydłuża się do 15–60 godz. Klirens całkowity i nerkowy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Konieczne mogą być mniejsze dawki; po zwykłej dawce początkowej dawki kolejne dostosowuje się wg klirensu kreatyniny (CC): CC 20–50 ml/min – dawka zmniejszona o połowę do 100–200 mg/dobę lub zwykła dawka co 24 godz.; CC poniżej 20 ml/min – 100 mg co 24 godz.; hemodializa lub dializa otrzewnowa – 100 mg co 24 godz. Zaburzenia czynności wątroby: klirens jest zmniejszony w ciężkiej niewydolności wątroby lub marskości; zalecane są mniejsze dawki, z maksymalną dawką 400 mg/dobę. Podeszły wiek: po pojedynczej dawce 200 mg okres półtrwania jest wydłużony, natomiast maksymalne stężenie w surowicy pozostaje niezmienione.