Oksacylina

Półsyntetyczna penicylina izoksazolilowa; antybiotyk beta-laktamowy z grupy penicylin opornych na beta-laktamazy. Działa bakteriobójczo – hamuje syntezę ściany komórkowej mnożących się bakterii. Wiąże się z białkami wiążącymi penicylinę w ścianie komórki bakteryjnej, blokując syntezę peptydoglikanu, kluczowego składnika ściany. Dzięki masywnemu łańcuchowi bocznemu w cząsteczce jest odporna na hydrolizę penicylinazą – beta-laktamazą wydzielaną przez gronkowce oporne na penicylinę G (ochrona stereochemiczna uniemożliwia enzymowi dotarcie do jądra beta-laktamu i jego rozbicie). Aktywność „zależna od czasu”: optymalna, gdy czas utrzymywania się stężenia wolnego leku powyżej MIC w przerwie międzydawkowej (fT>MIC) wynosi co najmniej 40–70%, choć dane sugerują korzyść z wyższej i dłuższej ekspozycji (np. 100% fT>MIC). Spektrum: skuteczna wobec większości gronkowców (penicyliny przeciwgronkowcowe); aktywna wobec licznych paciorkowców i gronkowców, w tym szczepów wytwarzających beta-laktamazy. Spektrum zbliżone do penicyliny G, lecz wrażliwość drobnoustrojów mniejsza – MIC dla penicylinazo-ujemnych gronkowców i paciorkowców (z wyjątkiem pneumokoków) jest wyższe. Wysoka aktywność in vitro wobec Streptococcus agalactiae, istotnych w zapaleniach gruczołu mlekowego. Nieskuteczna wobec enterokoków i bakterii Gram-ujemnych. Oporność: najistotniejszy mechanizm to nabycie genu kodującego zmodyfikowane białko wiążące penicyliny o zmniejszonym powinowactwie do leku; możliwa także przez zmniejszenie przepuszczalności komórek (regulacja w dół poryn), nadekspresję systemów efflux oraz produkcję enzymów modyfikujących lub degradujących.

Leczenie zakażeń wywołanych przez szczepy gronkowców wrażliwe na oksacylinę u dorosłych i dzieci od urodzenia: zapalenie wsierdzia; zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; zapalenie płuc; zakażenia stawów; zapalenie kości i szpiku kostnego; zakażenia skóry i tkanek miękkich; bakteriemia związana lub podejrzewana o związek z powyższymi zakażeniami. Profilaktyka zakażeń pooperacyjnych: w neurochirurgii – kraniotomia oraz wytworzenie wewnętrznego układu zastawkowego płynu mózgowo-rdzeniowego; w chirurgii plastycznej i rekonstrukcyjnej o różnym stopniu skomplikowania.

Droga podania: głębokie wstrzyknięcie domięśniowe, wstrzyknięcie dożylne lub wlew dożylny po rozpuszczeniu. Oksacylinę podaje się w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, wstrzyknięciu dożylnym i ewentualnie w infuzji dożylnej po przygotowaniu ze zgodnym rozpuszczalnikiem. Dorośli. Maksymalna dawka dobowa 12 g. Zapalenie wsierdzia: zakaźne zapalenie wsierdzia związane z natywną zastawką – 2 g dożylnie co 4 godziny lub 3 g dożylnie co 6 godzin. Zapalenie wsierdzia związane z protezą zastawki: 2 g dożylnie co 4 godziny; całkowita dawka 12 g/dobę. Czas leczenia: w powikłanym prawostronnym i lewostronnym zapaleniu wsierdzia związanym z natywną zastawką – 6 tygodni; w niepowikłanym prawostronnym zapaleniu wsierdzia związanym z natywną zastawką – 2 tygodnie; w zapaleniu wsierdzia związanym z protezą zastawki – co najmniej 6 tygodni. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: 2 g dożylnie co 4 godziny; 12 g/dobę; czas leczenia co najmniej 2 tygodnie. Zapalenie płuc: 2 g dożylnie co 4–6 godzin; 12 g/dobę. Czas leczenia: co najmniej 5 dni w pozaszpitalnym zapaleniu płuc i 7 dni w szpitalnym zapaleniu płuc lub zapaleniu płuc związanym z wentylacją mechaniczną; przed przerwaniem leczenia wymagana stabilność kliniczna i prawidłowe parametry życiowe. Dłuższe cykle mogą być potrzebne w ciężkim zapaleniu płuc z martwicą; w zapaleniu płuc powikłanym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem wsierdzia i innymi głęboko osadzonymi zakażeniami; w zapaleniu płuc wywołanym przez niefermentujące glukozy bakterie Gram-ujemne; lub w powikłanym zapaleniu płuc wywołanym mniej powszechnymi patogenami (np. Burkholderia pseudomallei, Mycobacterium tuberculosis lub grzybami endemicznymi). Zakażenie stawów: 2 g dożylnie co 4–6 godzin; 12 g/dobę; czas leczenia 4–6 tygodni. Zapalenie kości i szpiku: 1,5–2 g dożylnie co 4–6 godzin; 12 g/dobę; czas leczenia 4–6 tygodni. Zakażenia skóry i tkanek miękkich: zakażenia miejscowe naciętego operowanego miejsca – 2 g dożylnie co 6 godzin; zakażenia skóry i tkanek miękkich oraz zakażenia martwicze – 1–2 g dożylnie co 4 godziny; 12 g/dobę. Czas leczenia: w większości bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich 7–14 dni; w ropnym zapaleniu mięśni 2–3 tygodnie; w róży i zapaleniu tkanki łącznej 5 dni, z przedłużeniem, jeśli infekcja nie ulega poprawie; w zakażeniach martwiczych – do czasu, gdy dalsze oczyszczanie rany nie będzie konieczne, stan kliniczny się poprawi, a pacjent pozostanie bez gorączki przez 48–72 godziny. Bakteriemia: 2 g dożylnie co 4–6 godzin; 12 g/dobę; czas leczenia 2–6 tygodni. Profilaktyka zakażeń pooperacyjnych: 2 g dożylnie w ciągu 60 minut przed pierwszym nacięciem, następnie 2 g dożylnie co 4 godziny lub 1 g dożylnie co 2 godziny, jeśli konieczne; 12 g/dobę; czas nie powinien przekraczać 48 godzin. Dzieci i młodzież. Maksymalna dawka obliczona na masę ciała nie powinna przekraczać 12 g/dobę. Zapalenie wsierdzia: dzieci powyżej 1 roku – dożylnie 200 mg/kg na dobę w dawkach podzielonych co 4–6 godzin. Maksymalnie 12 g/dobę; czas leczenia co najmniej 4–6 tygodni. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: noworodki 0–7 dni – 25 mg/kg dożylnie co 8–12 godzin; noworodki 8–28 dni – 50 mg/kg dożylnie co 6–8 godzin; niemowlęta, dzieci i młodzież – 50 mg/kg dożylnie co 6 godzin; maks. 12 g/dobę; czas leczenia co najmniej 2 tygodnie. Bakteriemia: noworodki w wieku tygodnia – 25–50 mg/kg co 8 godzin; noworodki 1–4 tygodni – 25–50 mg/kg co 8 godzin; niemowlęta i dzieci – 25–50 mg/kg co 4–6 godzin; maks. 12 g/dobę. Czas leczenia: 2–6 tygodni. Profilaktyka zakażeń pooperacyjnych: 50 mg/kg dożylnie w ciągu 60 minut przed pierwszym nacięciem, następnie 50 mg/kg dożylnie co 4 godziny, jeśli konieczne; maks. 12 g/dobę; czas nie powinien przekraczać 48 godzin. Osoby w podeszłym wieku: przy podawaniu dożylnym wymagana ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zakrzepowego zapalenia żył. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagana modyfikacja. Sposób podania. Wlew dożylny: stężenie antybiotyku 0,5–2 mg/mL; stężenie, szybkość i objętość wlewu dobiera się tak, aby całą dawkę podać zanim lek utraci stabilność w roztworze. Wstrzyknięcie dożylne: roztwór zużywa się natychmiast po przygotowaniu, wstrzykując powoli dożylnie w ciągu 10 minut, aby zmniejszyć ryzyko zakrzepowego zapalenia żył i innych miejscowych reakcji niepożądanych związanych z podaniem dożylnym (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku). Podawać powoli, unikając wynaczynienia. Wstrzyknięcie domięśniowe: wykonuje się głęboko w mięsień.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na penicyliny lub cefalosporyny - oporność na penicyliny izoksazolilowe i cefalosporyny - noworodki, zwłaszcza wcześniaki, zagrożone encefalopatią bilirubinową Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <10 mL/min), z koniecznością dostosowania dawki - noworodki z hiperbilirubinemią, ponieważ oksacylina wypiera bilirubinę z miejsca wiązania z albuminą - noworodki z niedojrzałymi mechanizmami wydalania nerkowego, u których może dojść do nieprawidłowo wysokiego stężenia antybiotyku we krwi, z koniecznością monitorowania stężeń i dostosowania dawki - ryzyko ciężkich, potencjalnie śmiertelnych natychmiastowych reakcji anafilaktycznych na penicyliny lub cefalosporyny - ryzyko krzyżowej reakcji alergicznej z innymi beta-laktamami - biegunka związana z Clostridioides difficile, o nasileniu do zagrażającego życiu, z rzekomobłoniastym zapaleniem jelita grubego jako najcięższą postacią - ryzyko selekcji opornych szczepów bakteryjnych przy długotrwałym podawaniu - przy długotrwałym leczeniu zalecana okresowa kontrola morfologii krwi oraz oznaczanie azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi

Jednoczesne stosowanie z metotreksatem nasila hematologiczne toksyczne działanie metotreksatu oraz hamuje wydzielanie kanalikowe nerek. Skuteczność oksacyliny mogą zmniejszać: cholestyramina, inne antybiotyki (np. erytromycyna, tetracyklina, doksycyklina). Nasilenie działania doustnych antykoagulantów: u pacjentów przyjmujących antybiotyki, zwłaszcza penicyliny oporne na penicylinazy, opisywano przypadki nasilenia działania doustnych leków przeciwzakrzepowych; czynnikami ryzyka są kontekst infekcyjny i zapalny, wiek oraz stan ogólny chorego. Z ryfampicyną – związki o charakterze antagonistycznym. Probenecyd i mezlocylina hamują wydalanie oksacyliny przez nerki. Probenecyd zwiększa stężenia oksacyliny w osoczu. Z allopurynolem – możliwe nasilenie działań niepożądanych allopurynolu z przemijającymi wykwitami skórnymi. Skojarzenie ze szczepionkami zawierającymi atenuowane drobnoustroje może zmniejszać skuteczność tych szczepionek. Niezgodności farmaceutyczne: z aminoglikozydami i tetracyklinami. Wpływ na testy laboratoryjne: przy oznaczaniu glukozurii metodami nieenzymatycznymi możliwe wyniki fałszywie dodatnie.

Krew: niedokrwistość, małopłytkowość i leukopenia (częstość nieznana), przemijające po odstawieniu. Reakcje nadwrażliwości: wstrząs anafilaktyczny (bardzo rzadko); gorączka, wysypka, eozynofilia oraz obrzęk Quinckego (częstość nieznana). Układ nerwowy: encefalopatia (częstość nieznana) – zaburzenia świadomości, nieprawidłowe ruchy i drgawki możliwe po dużych dawkach beta-laktamów, zwłaszcza w niewydolności nerek. Przewód pokarmowy: rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (bardzo rzadko); nudności, wymioty, biegunka (częstość nieznana). Wątroba i drogi żółciowe: zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz zapalenie wątroby z żółtaczką (rzadko). Nerki i drogi moczowe: immunoalergiczna ostra nefropatia śródmiąższowa (częstość nieznana). Zaburzenia ogólne: męczliwość (częstość nieznana). Zakażenia: nadkażenie grzybicze – kandydoza pochwy (częstość nieznana).

Ciąża: badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego ani fetotoksycznego, mimo to zalecana ostrożność u kobiet w ciąży. dotychczasowe doświadczenie ze stosowaniem penicylin w ciąży nie ujawniło dowodów niekorzystnego wpływu na płód, jednak brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych, które pozwalałyby jednoznacznie wykluczyć szkodliwe działanie na płód. z uwagi na to, że badania rozrodczości u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję u człowieka, stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: dozwolony – wg ograniczonych danych oksacylina przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, które nie powinny wywoływać działań niepożądanych u karmionych niemowląt. w przypadku penicylin opisywano sporadyczne zaburzenia flory bakteryjnej przewodu pokarmowego u niemowląt, prowadzące do biegunki lub pleśniawki. dopuszczalna u matek karmiących piersią. Płodność: badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały zaburzeń płodności. należy uwzględnić, że antybiotykoterapia może niekorzystnie wpływać na płodność mężczyzn. możliwe, że niektóre klasy antybiotyków, w tym penicyliny, wywierają minimalny wpływ na płodność męską i zachowują skuteczność kliniczną u pacjentów wymagających długotrwałej supresyjnej antybiotykoterapii.

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: z przewodu pokarmowego niecałkowite, zmniejszane przez obecność pokarmu w żołądku i mniejsze niż w przypadku kloksacyliny. Po doustnej dawce 500 mg na czczo stężenie szczytowe w osoczu 3–6 μg/mL osiągane po 1 h. Podanie pozajelitowe: po podaniu domięśniowym dawki 250 mg stężenie w osoczu po 30 min ok. 5,3 μg/mL, natomiast po podaniu dożylnym tej samej dawki maksimum osiągane po 5 min. Po domięśniowej dawce 500 mg stężenie w osoczu po 30 min ok. 11 μg/mL, a po dożylnym podaniu tej dawki po 5 min ok. 43 μg/mL. Po dawce 1000 mg domięśniowo/dożylnie maksymalne stężenie w osoczu ok. 15 μg/mL, dwukrotnie wyższe niż po podaniu doustnym. Podwojenie dawki może dwukrotnie zwiększyć stężenie w osoczu. Po 6 h antybiotyk niewykrywalny we krwi. Wiązanie z białkami osocza: ok. 90%. Dyfunduje do wszystkich tkanek, zwłaszcza do płynu owodniowego i krwi płodu. Metabolizm: częściowo metabolizowana w wątrobie. Eliminacja: niezmieniony lek i metabolity wydalane z moczem drogą przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego; nerkami ok. 50% dawki oraz z żółcią w nieznacznym stopniu. Udział w oczyszczaniu: metabolizm ok. 45% dawki, wydalanie nerkowe ok. 46%. Okres półtrwania: w fazie eliminacji ok. 0,4–0,7 h, dłuższy u noworodków i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Interakcje kinetyczne: probenecyd zwiększa stężenia w osoczu.