Oksaliplatyna

Przeciwnowotworowy związek platyny; atom platyny tworzy kompleks z 1,2-diaminocykloheksanem (DACH) oraz grupą szczawianową. Pojedynczy enancjomer, cis-[szczawiano-(trans-1-1,2-DACH) platyna]. Pod względem farmakologicznym związek zawierający platynę, podobny do cisplatyny. Mechanizm: mimo że nie został w pełni wyjaśniony, uwodnione pochodne powstające w następstwie biotransformacji oksaliplatyny wchodzą w interakcje z DNA, tworząc połączenia krzyżowe, zarówno wewnątrz, jak i pomiędzy łańcuchami DNA, powodując przerwanie syntezy DNA, co w efekcie prowadzi do działania cytotoksycznego i przeciwnowotworowego. Profil działania: szerokie spektrum działania cytotoksycznego in vitro oraz działanie przeciwnowotworowe in vivo w różnych układach modelowych guzów, w tym modelach raka okrężnicy i odbytu u człowieka; aktywność in vitro oraz in vivo w różnych modelach opornych na cisplatynę. Zarówno in vitro, jak i in vivo obserwowano synergistyczne działanie cytotoksyczne w skojarzeniu z 5-fluorouracylem.

W skojarzeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i kwasem folinowym (FA): leczenie uzupełniające raka okrężnicy stopnia III (Duke C) po całkowitej resekcji guza pierwotnego; leczenie raka jelita grubego z przerzutami.

Wyłącznie do stosowania u dorosłych; nie ma właściwego wskazania do stosowania u dzieci – skuteczności w monoterapii guzów litych u dzieci nie określono. Droga podania: wyłącznie wlew dożylny. Leczenie uzupełniające raka okrężnicy: 85 mg/m² pc. dożylnie co dwa tygodnie, przez 12 cykli (6 miesięcy). Rak okrężnicy i odbytnicy (jelita grubego) z przerzutami: 85 mg/m² pc. dożylnie co dwa tygodnie, do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dawkę dostosowuje się w zależności od indywidualnej tolerancji. Sposób podania: wlew dożylny trwający od 2 do 6 godzin; roztwór przygotowuje się w 250–500 ml 5% (50 mg/ml) roztworu glukozy, uzyskując stężenie 0,2–0,7 mg/ml – 0,7 mg/ml jest największym stężeniem stosowanym w praktyce klinicznej przy dawce 85 mg/m² pc. Wlew podaje się do żyły głównej lub obwodowej. Nie wymaga nadmiernego nawadniania przed podaniem. Kolejność w schemacie skojarzonym: zawsze podawana przed pochodnymi fluoropirymidynowymi, np. 5-fluorouracylem (5FU). Stosowana głównie w skojarzeniu z 5-fluorouracylem podawanym w ciągłym wlewie; w schemacie co dwa tygodnie 5-fluorouracyl podawano zarówno w bolusie, jak i w ciągłym wlewie dożylnym. Wynaczynienie: w razie wystąpienia należy natychmiast przerwać podawanie. Zaburzenia czynności nerek: nie wolno podawać pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. W łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek leczenie można rozpocząć od dawki zwykle zalecanej – 85 mg/m² pc. Zaburzenia czynności wątroby: w badaniach klinicznych u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby nie zmieniano dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: u osób powyżej 65 lat, w monoterapii lub w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, nie obserwowano zwiększonej częstości ciężkiego działania toksycznego, dlatego nie ma potrzeby szczególnego dostosowania dawki. Rozcieńczanie: przed zastosowaniem wymaga rozcieńczenia; do rozcieńczania koncentratu wolno stosować wyłącznie 5% roztwór glukozy.

Bezwzględne przeciwwskazania: - okres karmienia piersią - zahamowanie czynności szpiku kostnego przed pierwszym cyklem leczenia z liczbą neutrofilów <2x10⁹/l i (lub) płytek <100x10⁹/l - obwodowa neuropatia czuciowa z zaburzeniem czynnościowym występująca przed pierwszym cyklem leczenia - ciężkie zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) - objawy przypominające anafilaksję po podaniu oksaliplatyny – ponowne podanie przeciwwskazane Ostrożnie: - łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek, z monitorowaniem i dostosowaniem dawki - reakcje alergiczne na inne związki platyny w wywiadzie - jednoczesne podawanie innych leków o swoistym działaniu neurotoksycznym - skojarzenie z 5-fluorouracylem z ryzykiem odwodnienia, niedrożności jelit, hipokaliemii, kwasicy metabolicznej i zaburzeń czynności nerek przy ciężkiej biegunce i (lub) wymiotach - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie lub predyspozycja do jego wydłużenia - jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT - zaburzenia elektrolitowe: hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia - stany związane z DIC, takie jak zakażenia i posocznica - jednoczesne stosowanie leków związanych z rabdomiolizą - szczepienie żywą szczepionką, którego należy unikać

Po podaniu pojedynczej dawki 85 mg/m² pc. bezpośrednio przed 5-fluorouracylem nie obserwowano zmian stopnia narażenia na 5-fluorouracyl. Wiązanie z białkami osocza: in vitro nie stwierdzono istotnego wypierania oksaliplatyny z połączeń z białkami osocza po podaniu erytromycyny, salicylanów, granisetronu, paklitakselu i walproinianu sodu. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT – odstęp QT należy wówczas ściśle kontrolować. Ostrożność również przy jednoczesnym stosowaniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem rabdomiolizy. Szczepionki: należy unikać podawania żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom otrzymującym oksaliplatynę.

Profil toksyczności zdominowany przez trzy grupy: zaburzenia żołądka i jelit (biegunka, nudności, wymioty, zapalenie błon śluzowych), hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość) oraz neurologiczne – ostrą i nasilającą się po kumulacji dawek obwodową neuropatię czuciową; objawy te występowały częściej i były bardziej nasilone podczas leczenia skojarzonego oksaliplatyną i 5-FU/FA niż podczas stosowania 5-FU/FA w monoterapii. Neurotoksyczność: oksaliplatyna wykazuje działanie toksyczne na układ nerwowy, ograniczające dawkę; obejmuje obwodową neuropatię czuciową, charakteryzującą się zaburzeniami czucia i (lub) parestezjami w kończynach, z kurczami mięśni lub bez nich, często wyzwalanymi przez zimno. Objawów tych doświadcza do 95% leczonych pacjentów; ich czas trwania, zwykle ustępujący między cyklami chemioterapii, wydłuża się wraz z liczbą cykli. Ryzyko uporczywych objawów dla dawki skumulowanej 850 mg/m² pc. (10 cykli) wynosi około 10%, a 20% w przypadku dawki skumulowanej 1020 mg/m² pc. (12 cykli). Po przerwaniu leczenia w większości przypadków objawy łagodnieją lub całkowicie ustępują. Po 6 miesiącach od zakończenia leczenia wspomagającego raka okrężnicy u 87% pacjentów objawy nie występowały lub były nieznaczne, natomiast po obserwacji do 3 lat u około 3% utrzymywały się miejscowe parestezje o umiarkowanym nasileniu (2,3%) lub zaburzające czynności pacjenta (0,5%). Ostre zaburzenia czucia pojawiają się w ciągu kilku godzin po podaniu, często wyzwalane przez zimno, zwykle jako przemijające parestezje, zaburzenia czucia i niedoczulica. Ostry zespół zaburzeń czucia w gardle i krtani występuje u 1–2% pacjentów, z subiektywnie odczuwaną trudnością w połykaniu lub dusznością/odczuciem dławienia się, bez obiektywnych oznak niewydolności oddechowej, skurczu krtani lub oskrzeli. Wydłużenie czasu infuzji pomaga zmniejszyć częstość występowania tego zespołu. Sporadycznie: szczękościsk, kurcz mięśni, mimowolne skurcze mięśni, drgania mięśniowe, drgawki miokloniczne, zaburzenia koordynacji, zaburzenia chodu, ataksja, zaburzenia równowagi, odczucie ucisku, dyskomfort, ból w gardle lub w klatce piersiowej; ponadto zaburzenia czynności nerwów czaszkowych – opadanie powiek, podwójne widzenie, afonia/dysfonia, chrypka, niekiedy jako niedowład strun głosowych, zaburzenia czucia w obrębie języka lub dyzartria, niekiedy opisywana jako afazja, neuralgia nerwu trójdzielnego, ból twarzy, ból oka, zmniejszona ostrość wzroku, zaburzenia pola widzenia. Opisywano również dyzartrię, zanik odruchów głębokich i objaw Lhermitte'a oraz pojedyncze przypadki zapalenia nerwu wzrokowego. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe. Bardzo często: nudności, biegunka, wymioty, zapalenie jamy ustnej i (lub) zapalenie błon śluzowych, ból brzucha, zaparcie. Często: niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy, krwotok z odbytu, krwotok z przewodu pokarmowego. Niezbyt często: niedrożność jelita, zaczopowanie jelit. Rzadko: zapalenie okrężnicy wraz z biegunką wywołaną przez Clostridium difficile, zapalenie trzustki. Częstość nieznana: zapalenie przełyku; niedokrwienie jelit, w tym zakończone zgonem, oraz wrzód żołądka i perforacja, które mogą być śmiertelne. Ciężka biegunka lub wymioty, w szczególności gdy oksaliplatyna podawana jest w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, mogą być przyczyną odwodnienia, porażennej niedrożności jelit, innego rodzaju niedrożności jelit, niedoboru potasu we krwi, kwasicy metabolicznej i zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, limfopenia. Często: gorączka neutropeniczna. Rzadko: małopłytkowość immunoalergiczna, niedokrwistość hemolityczna – niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna związana z zespołem hemolityczno-mocznicowym lub z dodatnim testem Coombsa. Częstość nieznana: rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC), w tym zakończone zgonem; zespół hemolityczno-mocznicowy, autoimmunologiczna pancytopenia, pancytopenia, wtórna białaczka. Zakażenia. Bardzo często zakażenie; często zapalenie błony śluzowej nosa, zakażenie górnych dróg oddechowych, posocznica z neutropenią; niezbyt często posocznica; częstość nieznana wstrząs septyczny, w tym zakończony zgonem. Zaburzenia układu immunologicznego. Bardzo często alergia/reakcje alergiczne – występujące głównie podczas infuzji, czasami zakończone zgonem. Do częstych reakcji alergicznych należą: wysypka skórna, zwłaszcza pokrzywka, zapalenie spojówek i zapalenie błony śluzowej nosa; do częstych reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych należą: skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie tętnicze, ból w klatce piersiowej i wstrząs anafilaktyczny. Zgłaszano również reakcje nadwrażliwości typu późnego, występujące po upływie godzin lub nawet dni po infuzji oksaliplatyny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: brak łaknienia, hipokaliemia, hiperglikemia, hipernatremia. Często: odwodnienie, hipokalcemia. Niezbyt często: kwasica metaboliczna. Zaburzenia psychiczne. Często: depresja, bezsenność; niezbyt często nerwowość. Zaburzenia układu nerwowego (poza opisaną neuropatią). Bardzo często: ból głowy. Często: zawroty głowy, zapalenie nerwów ruchowych, odczyn oponowy. Rzadko: dyzartria, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Częstość nieznana: drgawki, niedokrwienne lub krwotoczne epizody naczyniowo-mózgowe. Zaburzenia oka. Często: zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia. Rzadko: przemijające pogorszenie się ostrości wzroku, zaburzenia pola widzenia, zapalenie nerwu wzrokowego, przemijająca utrata wzroku (odwracalna po przerwaniu terapii). Zaburzenia ucha i błędnika. Niezbyt często ototoksyczność; rzadko głuchota. Zaburzenia serca. Częstość nieznana: ostry zespół wieńcowy, w tym zawał mięśnia sercowego, skurcz tętnic wieńcowych i dławica piersiowa u pacjentów leczonych oksaliplatyną w skojarzeniu z 5-FU lub bewacyzumabem; wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym zaburzeń typu torsade de pointes, które mogą prowadzić do zgonu. Zaburzenia naczyniowe. Często: krwotok, zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył głębokich, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego. Bardzo często: duszność, kaszel, krwawienie z nosa. Często: czkawka, zator płucny. Rzadko: śródmiąższowa choroba płuc, niekiedy zakończona zgonem, zwłóknienie płuc. Częstość nieznana: skurcz krtani, zapalenie płuc i odoskrzelowe zapalenie płuc, w tym zakończone zgonem. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Bardzo rzadko: zespół niedrożności zatok wątrobowych (choroba z niedrożnością żylną wątroby) lub objawy patologiczne, takie jak plamica wątroby, regeneracyjny przerost guzkowy, zwłóknienie wokół zatok wątrobowych, z klinicznym nadciśnieniem wrotnym i (lub) zwiększeniem aktywności aminotransferaz. Częstość nieznana: ogniskowy rozrost guzkowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: krwiomocz, dyzuria, zaburzenia częstości oddawania moczu. Bardzo rzadko: ostra martwica kanalików nerkowych, ostre śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia skóry. Bardzo często: zaburzenia skóry, łysienie. Często: złuszczanie się skóry (np. zespół dłoniowo-podeszwowy), wysypka z rumieniem, wysypka, nadmierne pocenie się, zmiany w obrębie paznokci. Częstość nieznana: zapalenie naczyń z nadwrażliwości. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Bardzo często ból pleców; często bóle stawów, bóle kości; częstość nieznana rabdomioliza, w tym zakończona zgonem. Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Bardzo często: gorączka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, uczucie zmęczenia, osłabienie, ból. Gorączka i dreszcze (drżenia) spowodowane zakażeniem (z neutropenią lub bez) lub prawdopodobnie mechanizmem immunologicznym. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują miejscowy ból, zaczerwienienie, obrzęk i zakrzepicę, a wynaczynienie może spowodować miejscowy ból i zapalenie, które może być ciężkie i prowadzić do powikłań, w tym martwicy, szczególnie po podawaniu do żyły obwodowej. Badania diagnostyczne. Bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, fosfatazy zasadowej we krwi, stężenia bilirubiny, aktywności dehydrogenazy mleczanowej oraz zwiększenie masy ciała (leczenie uzupełniające). Często: zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie masy ciała (leczenie raka z przerzutami). Często odnotowywano też upadki.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania oksaliplatyny u kobiet w okresie ciąży i w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Można rozważyć leczenie oksaliplatyną po przedstawieniu pacjentowi związanego z terapią ryzyka dla płodu i za zgodą pacjenta. Ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne konieczna jest skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Biorąc pod uwagę długi czas eliminacji, zaleca się kontynuowanie antykoncepcji przez 15 miesięcy po zakończeniu leczenia u kobiet w wieku rozrodczym i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia u mężczyzn. Karmienie piersią: nie badano przenikania oksaliplatyny do mleka kobiecego. W okresie podawania oksaliplatyny karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność: oksaliplatyna może powodować bezpłodność. Przed leczeniem mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej przechowywania nasienia, ponieważ oksaliplatyna może mieć nieodwracalny wpływ na płodność. Pacjentkom planującym ciążę po zakończeniu leczenia oksaliplatyną zaleca się zasięgnięcie porady genetycznej.

Nie badano bezpośredniego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Leczenie zwiększa ryzyko zawrotów głowy, nudności i wymiotów oraz innych objawów neurologicznych zaburzających chód i utrzymanie równowagi, co może dawać słaby lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych mogą również wpływać zaburzenia wzroku, w szczególności krótkotrwała utrata wzroku, odwracalna po przerwaniu leczenia.

Dystrybucja i wiązanie: po podaniu dożylnym oksaliplatyna szeroko rozmieszcza się w organizmie; wiąże się nieodwracalnie z krwinkami czerwonymi, co może wydłużać okres półtrwania. Na zakończenie 2-godzinnej infuzji 15% podanej platyny znajduje się w krążeniu układowym, a pozostałe 85% szybko przenika do tkanek lub jest wydalane w moczu. Nieodwracalne wiązanie się z czerwonymi krwinkami i osoczem powoduje, że okresy półtrwania w tych macierzach są bliskie naturalnemu okresowi przemiany krwinek czerwonych lub albumin surowicy. Średnie okresy półtrwania w końcowej fazie eliminacji we krwi i w komórkach krwi wynosiły 771 godzin oraz od 589 do 1296 godzin. Zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza jest ogólnie niska. Parametry PK platyny w ultrafiltracie osocza: dla dawki 85 mg/m² pc.: Cmax 0,814 µg/ml, AUC 4,68 µg·h/ml, t1/2α 0,43 h, t1/2β 16,8 h, t1/2γ 391 h, Vss 440 l, CL 17,4 l/h; dla dawki 130 mg/m² pc.: Cmax 1,21 µg/ml, AUC 11,9 µg·h/ml, t1/2α 0,28 h, t1/2β 16,3 h, t1/2γ 273 h, Vss 582 l, CL 10,1 l/h. Nie obserwowano kumulacji w ultrafiltracie osocza przy dawce 85 mg/m² pc. co 2 tygodnie ani 130 mg/m² pc. co 3 tygodnie, a stan równowagi w tej macierzy uzyskiwano po pierwszym cyklu. Metabolizm: biotransformacja in vitro jest wynikiem rozkładu bez udziału enzymów i nie ma dowodów na udział cytochromu P450 w metabolizmie pierścienia diaminocykloheksanu (DACH). Oksaliplatyna podlega znacznej biotransformacji, a na zakończenie 2-godzinnej infuzji nie stwierdza się w ultrafiltracie osocza postaci niezmienionej. W krążeniu układowym w późniejszym czasie wykrywa się kilka cytotoksycznych produktów biotransformacji, w tym pochodne platyny monochloro-, dichloro- i diwodzianocykloheksanowe, oraz liczne nieaktywne związki sprzężone. Oksaliplatyna jest metabolizowana zarówno do związków nieaktywnych, jak i aktywnych, i wydalana przeważnie z moczem. Eliminacja: platyna jest wydalana głównie z moczem, z klirensem nerkowym głównie w okresie 48 godzin po podaniu. W ciągu 5 dni około 54% dawki całkowitej wykrywano w moczu, a mniej niż 3% w kale. Zaburzenia czynności nerek: wydalanie oksaliplatyny jest istotnie powiązane z klirensem kreatyniny. Wpływ badano stosując oksaliplatynę w dawce 85 mg/m² pc. u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min), z łagodnymi (50–80 ml/min) i umiarkowanymi (30–49 ml/min) zaburzeniami, zaś w dawce 65 mg/m² pc. u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (klirens kreatyniny <30 ml/min). Wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek obserwowano wzrost AUC i AUC/dawka oraz spadek klirensu całkowitego i nerkowego oraz objętości dystrybucji w stanie równowagi, zwłaszcza w grupie z ciężkimi zaburzeniami; stosunki AUC/dawka względem prawidłowej czynności nerek wynosiły 1,36, 2,34 i 4,81 odpowiednio dla zaburzeń łagodnych, umiarkowanych i ciężkich. Całkowity klirens platyny w ultrafiltracie osocza był obniżony o 26%, 57% i 79% odpowiednio przy zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych i ciężkich w porównaniu z prawidłową czynnością nerek. Klirens nerkowy platyny w ultrafiltracie był obniżony odpowiednio o 30%, 65% i 84%. Wraz z pogarszaniem się czynności nerek dochodziło do wydłużenia okresu półtrwania platyny w ultrafiltracie, zwłaszcza w ciężkich zaburzeniach. W zaburzeniach czynności nerek obserwowano znaczące zmniejszenie klirensu z 17,6 ± 2,18 l/h do 9,95 ± 1,91 l/h oraz istotne zmniejszenie objętości dystrybucji z 330 ± 40,9 l do 241 ± 36,1 l. Dane te, mimo małej liczby pacjentów z ciężką dysfunkcją nerek, należy uwzględnić przepisując lek pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Postępowanie zależne od czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek, natomiast stosowanie jest przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) z powodu braku danych.